Оксид азота в онкологии: двуликий Янус

Оксид азота (NO) играет важную роль в развитии опухолевых процессов, представляя потенциальную терапевтическую опцию и мишень для воздействия на опухолевые процессы.
Целью данного обзора явилось исследование роли NO в развитии онкологических заболеваний, выявление ключевых сигнальных путей, в которых участвует NO, механизмов и способов доставки NO при терапии опухолей, а также его влияния как терапевтической мишени.
Результаты. Изоформы синтаз NO (NOS) регулируют нервные, сосудистые функции и воспалительные процессы. Высокий уровень индуцированной NO-синтазы (iNOS) связан с развитием опухолей, а ее ингибиторы могут подавлять рост опухолей. Показано, что эффект NO на опухоли зависит от концентрации и длительности воздействия. При низких концентрациях происходит стимуляция роста и метастазирования опухолевых клеток, а при высоких оказывается противоопухолевое воздействие, повышается чувствительность к терапии. NO также оказывает влияние на ангиогенез, метастазирование и иммунный ответ. Применение NO в лечении опухолей вызывает сложности из-за его короткого периода полураспада и быстрой диффузии. При разработке различных методов доставки NO, таких как газообразный NO и наночастицы, следует ожидать улучшения эффективности и контроля над распределением. Для доставки NO, улучшения иммунного ответа и синергического воздействия с химиотерапией продемонстрирован потенциал наночастиц на основе кремния и золота. Ингибиторы iNOS оказывают подавляющий эффект на рост опухолей. Их комбинированное использование с другими препаратами, такими как химиотерапия, показывает обещающие результаты при контроле над ростом опухолей. Дальнейшие исследования и клинические испытания необходимы для определения оптимальных условий применения NO и ингибиторов iNOS в лечении рака. В целом изучение воздействия NO и iNOS на опухолевые процессы представляет важную область для разработки новых методов лечения и подчеркивает потенциал этих молекул как терапевтических агентов и мишеней для улучшения результатов в онкологии.
Заключение. NO и различные изоформы NOS, в частности iNOS, играют ключевую роль в регуляции онкологических процессов. По результатам исследований подтверждена перспективность NO в онкологии как потенциального противоопухолевого средства. Использование ингибиторов iNOS перспективно при контроле над ростом опухолей, особенно при их совместном применении с другими химиотерапевтическими препаратами. Кроме того, разработка методов доставки NO представляет собой область активных исследований, благодаря которым может улучшиться эффективность распределения NO в организме и опухоли.

1. Ignarro L.J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990; 30: 535–560. DOI: 10.1146/annurev.pa.30.040190.002535.

2. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. 1994; 298 (2): 249–258. DOI: 10.1042/bj2980249.

3. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. Biochem. J. 2001; 357 (Pt 3): 593–615. DOI: 10.1042/bj3570593.

4. Korde Choudhari S., Chaudhary M., Bagde S. et al. Nitric oxide and cancer: a review. World J. Surg. Oncol. 2013; 11: 118. DOI: 10.1186/1477-7819-11-118.

5. Lundberg J.O., Weitzberg E. Nitric oxide signaling in health and disease. Cell. 2022; 185 (16): 2853–2878. DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.010.

6. Yu B., Ichinose F., Bloch D.B., Zapol W.M. Inhaled nitric oxide. Br. J. Pharmacol. 2019; 176 (2): 246–255. DOI: 10.1111/bph.14512.

7. Calabrese E.J., Baldwin L.A. Defining hormesis. Hum. Exp. Toxicol. 2002; 21 (2): 91–97. DOI: 10.1191/0960327102ht217oa.

8. Ridnour L.A., Isenberg J.S., Espey M.G. et al. Nitric oxide regulates angiogenesis through a functional switch involving thrombospondin-1. Proc. Natl. Acad. Sci. 2005; 102 (37): 13147–13152. DOI: 10.1073/pnas.0502979102.

9. Kashfi K. The dichotomous role of H2S in cancer cell biology? Déjà vu all over again. Biochem. Pharmacol. 2018; 149: 205–223. DOI: 10.1016/j.bcp.2018.01.042.

10. Sessa W.C. eNOS at a glance. J. Cell Sci. 2004; 117 (Pt 12): 2427–2429. DOI: 10.1242/jcs.01165.

11. Kleinert H., Schwarz P.M., Förstermann U. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase. Biol. Chem. 2003; 384 (10-11): 1343–1364. DOI: 10.1515/BC.2003.152.

12. Goligorsky M.S., Brodsky S.V., Noiri E. NO bioavailability, endothelial dysfunction, and acute renal failure: new insights into pathophysiology. Semin. Nephrol. 2004; 24 (4): 316–323. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2004.04.003.

13. Vannini F., Kashfi K., Nath N. The dual role of iNOS in cancer. Redox Biol. 2015; 6: 334–343. DOI: 10.1016/j.redox.2015.08.009.

14. McGinity C.L., Palmieri E.M., Somasundaram V. et al. Nitric oxide modulates metabolic processes in the tumor immune microenvironment. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (13): 7068. DOI: 10.3390/ijms22137068.

15. Fukumura D., Kashiwagi S., Jain R.K. The role of nitric oxide in tumour progression. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 (7): 521–534. DOI: 10.1038/nrc1910.

16. Hirst D., Robson T. Targeting nitric oxide for cancer therapy. J. Pharm. Pharmacol. 2010; 59 (1): 3–13. DOI: 10.1211/jpp.59.1.0002.

17. Nguyen T., Brunson D., Crespi C.L. et al. DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89 (7): 3030–3034. DOI: 10.1073/pnas.89.7.3030.

18. Yang Y.C., Chou H.Y.E., Shen T.L. et al. Topoisomerase II-mediated DNA cleavage and mutagenesis activated by nitric oxide underlie the inflammation-associated tumorigenesis. Antioxid. Redox Signal. 2013; 18 (10): 1129–1140. DOI: 10.1089/ars.2012.4620.

19. Morbidelli L., Donnini S., Ziche M. Role of nitric oxide in the modulation of angiogenesis. Curr. Pharm. Des. 2003; 9 (7): 521–530. DOI: 10.2174/1381612033391405.

20. Zhou J., Schmid T., Brüne B. HIF-1alpha and p53 as targets of NO in affecting cell proliferation, death and adaptation. Curr. Mol. Med. 2004; 4 (7): 741–751. DOI: 10.2174/1566524043359926.

21. Thomas D.D., Espey M.G., Ridnour L.A. et al. Hypoxic inducible factor 1alpha, extracellular signal-regulated kinase, and p53 are regulated by distinct threshold concentrations of nitric oxide Hypoxic inducible factor 1α, extracellular signal-regulated kinase, and p53 are regulated by distinct threshold concentrations of nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101 (24): 8894–8899. DOI: 10.1073/pnas.0400453101.

22. Ha K.S., Kim K.M., Kwon Y.G. et al. Nitric oxide prevents 6‐hydroxydopamine‐induced apoptosis in PC12 cells through cGMP‐dependent PI3 kinase/Akt activation. FASEB J. 2003; 17 (9): 1036–1047. DOI: 10.1096/fj.02-0738com.

23. Blaise G., Gauvin D., Gangal M., Authier S. Nitric oxide, cell signaling and cell death. Toxicology. 2005; 208 (2): 177–192. DOI: 10.1016/j.tox.2004.11.032.

24. Maiuthed A., Bhummaphan N., Luanpitpong S. et al. Nitric oxide promotes cancer cell dedifferentiation by disrupting an Oct4:caveolin-1 complex: a new regulatory mechanism for cancer stem cell formation. J. Biol. Chem. 2018; 293 (35): 13534–13552. DOI: 10.1074/jbc.RA117.000287.

25. Bonavida B., Baritaki S. Inhibition of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in cancer by nitric oxide: pivotal roles of nitrosylation of NF-κB, YY1 and snail. For. Immunopathol. Dis. Ther. 2012; 3 (2): 125–133. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2012006065.

26. Hickok J.R., Sahni S., Mikhed Y. et al. Nitric oxide suppresses tumor cell migration through N-Myc downstream-regulated Gene-1 (NDRG1) expression. J. Biol. Chem. 2011; 286 (48): 41413–41424. DOI: 10.1074/jbc.M111.287052.

27. Vyas-Read S., Shaul P.W., Yuhanna I.S., Willis B.C. Nitric oxide attenuates epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007; 293 (1): L212–221. DOI: 10.1152/ajplung.00475.2006.

28. Wink D.A., Hines H.B., Cheng R.Y.S. et al. Nitric oxide and redox mechanisms in the immune response. J. Leukoc. Biol. 2011; 89 (6): 873–891. DOI: 10.1189/jlb.1010550.

29. Huang Z., Fu J., Zhang Y. Nitric oxide donor-based cancer therapy: advances and prospects. J. Med. Chem. 2017; 60 (18): 7617–7635. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01672.

30. Sorbo L.D., Michaelsen V.S., Ali A. et al. High doses of Inhaled nitric oxide as an innovative antimicrobial strategy for lung infections. Biomedicines. 2022; 10 (7): 1525. DOI: 10.3390/biomedicines10071525.

31. Liu P.F., Zhao D.H., Qi Y. et al. The clinical value of exhaled nitric oxide in patients with lung cancer. Clin. Respir. J. 2018; 12 (1): 23–30. DOI: 10.1111/crj.12471.

32. Li C.Y., Anuraga G., Chang C.P. et al. Repurposing nitric oxide donating drugs in cancer therapy through immune modulation. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2023; 42 (1): 22. DOI: 10.1186/s13046-022-02590-0.

33. Stevens E.V., Carpenter A.W., Shin J.H. et al. Nitric oxide-releasing silica nanoparticle inhibition of ovarian cancer cell growth. Mol. Pharm. 2010; 7 (3): 775–785. DOI: 10.1021/mp9002865.

34. Munaweera I., Shi Y., Koneru B. et al. Nitric oxide- and cisplatin-releasing silica nanoparticles for use against non-small cell lung cancer. J. Inorg. Biochem. 2015; 153: 23–31. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2015.09.002.

35. Thakkar S., Sharma D., Kalia K., Tekade R.K. Tumor microenvironment targeted nanotherapeutics for cancer therapy and diagnosis: a review. Acta Biomater. 2020; 101: 43–68. DOI: 10.1016/j.actbio.2019.09.009.

36. Dong X., Liu H.J., Feng H.Y. et al. Enhanced drug delivery by nanoscale integration of a nitric oxide donor to induce tumor collagen depletion. Nano Lett. 2019; 19 (2): 997–1008. DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b04236.

37. Sung Y.C., Jin P.R., Chu L.A. et al. Delivery of nitric oxide with a nanocarrier promotes tumour vessel normalization and potentiates anti-cancer therapies. Nat. Nanotechnol. 2019; 14 (12): 1160–1169. DOI: 10.1038/s41565-019-0570-3.

38. Jiang W., Dong W., Li M. et al. Nitric oxide induces immunogenic cell death and potentiates cancer immunotherapy. ACS Nano. 2022; 16 (3): 3881–3894. DOI: 10.1021/acsnano.1c09048.

39. Levy E.S., Morales D.P., Garcia J.V. et al. Near-IR mediated intracellular uncaging of NO from cell targeted hollow gold nanoparticles. Chem. Commun. (Camb). 2015; 51 (100): 17692–17695. DOI: 10.1039/C5CC07989F.

40. Wang L., Chang Y., Feng Y. et al. Nitric oxide stimulated programmable drug release of nanosystem for multidrug resistance cancer therapy. Nano Lett. 2019; 19 (10): 6800–6811. DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b01869.

41. Ishima Y., Fang J., Kragh-Hansen U. et al. Tuning of poly-S-nitrosated human serum albumin as superior antitumor nanomedicine. J. Pharm. Sci. 2014; 103 (7): 2184–2188. DOI: 10.1002/jps.24020.

42. Heinecke J.L., Ridnour L.A., Cheng R.Y.S. et al. Tumor microenvironment-based feed-forward regulation of NOS2 in breast cancer progression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111 (17): 6323–6328. DOI: 10.1073/pnas.1401799111.

43. Girotti A.W., Bazak J., Korytowski W. Pro-tumor activity of endogenous nitric oxide in anti-tumor photodynamic therapy: recently recognized bystander effects. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (14): 11559. DOI: 10.3390/ijms241411559.

44. Cheng R.Y.S., Ridnour L.A., Wink A.L. et al. Interferon-gamma is quintessential for NOS2 and COX2 expression in ER- breast tumors that lead to poor outcome. Cell Death Dis. 2023; 14 (5): 319. DOI: 10.1038/s41419-023-05834-9.

45. Basudhar D., Glynn S.A., Greer M. et al. Coexpression of NOS2 and COX2 accelerates tumor growth and reduces survival in estrogen receptor-negative breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114 (49): 13030–13035. DOI: 10.1073/pnas.1709119114.

46. Dávila-González D., Choi D.S., Rosato R.R. et al. Pharmacological inhibition of NOS activates ASK1/JNK pathway augmenting docetaxel-mediated apoptosis in triple-negative breast cancer. Clin. Cancer Res. 2018; 24 (5): 1152–1162. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1437.

47. Pershing N.L.K., Yang C.F.J., Xu M., Counter C.M. Treatment with the nitric oxide synthase inhibitor L-NAME provides a survival advantage in a mouse model of Kras mutation-positive, non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2106; 7 (27): 42385–42392. DOI: 10.18632/oncotarget.9874.