Опыт применения генерического препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор + ивакафтор у пациентов

Муковисцидоз (МВ) – системная экзокринопатия с прогрессирующим течением. Кроме симптоматической терапии в последние годы на первый план выступает таргетное (патогенетическое) лечение, направленное на коррекцию функции хлорного канала. Наибольшая эффективность продемонстрирована при применении тройной комбинации элексакафтор (ELX) / тезакафтор (TEZ) / ивакафтор (IVA) + IVA (препарат Трикафта® (Вертекс Фармасьютикалс, США), международное непатентованное наименование (МНН) – ELX / TEZ / IVA + IVA), который стал «золотым стандартом» таргетной терапии. В настоящее время практически отсутствует информация об эффективности и безопасности генерических форм данного препарата.

Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности генерического препарата Трилекса® (Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., Буэнос-Айрес, Аргентина) (МНН – ELX / TEZ / IVA + IVA), применяемого у взрослых пациентов с МВ в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В 6-месячное исследование включены пациенты (n = 11) в возрасте от 18 до 46 лет с диагнозом МВ, которым назначено лечение генерическим препаратом патогенетической терапии ELX / TEZ / IVA + IVA. Анализировались показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду), проводимость электролитов потовой жидкости (потовый тест), антропометрические и другие клинико-функциональные данные.

Результаты. По результатам исследования установлены выраженные положительные эффекты в отношении показателей дыхательной функции, потового теста, нутритивного статуса. Генерический лекарственный препарат ELX / TEZ / IVA + IVA хорошо переносится, отмечается клиническое улучшение в виде уменьшения интенсивности кашля, объема мокроты, улучшения переносимости ежедневной физической нагрузки, увеличения массы тела. Серьезных нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано, так же, как и случаев прерывания лечения из-за развития НЯ.

Заключение. В течение 6 мес. терапии комбинацией ELX / TEZ / IVA + IVA продемонстрированы положительная динамика и клинико-функциональная безопасность генерического препарата.

1. Shteinberg M., Haq I.J., Polineni D., Davies J.C. Cystic fibrosis. Lancet. 2021; 397 (10290): 2195–2211. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32542-3.

2. Taylor-Cousar J.L., Mall M.A., Ramsey B.W. et al. Clinical development of triple-combination CFTR modulators for cystic fibrosis patients with one or two F508del alleles. ERJ Open Res. 2019; 5 (2): 00082–02019. DOI: 10.1183/23120541.00082-2019.

3. Turcios N. L. Cystic fibrosis lung disease: an overview. Respir. Care. 2020; 65 (2): 233–251. DOI: 10.4187/respcare.06697.

4. Zaher A., ElSaygh J., Elsori D. et al. A review of Trikafta: triple cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator therapy. Cureus. 2021; 13 (7): e16144. DOI: 10.7759/cureus.16144.

5. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. Патофизиологические дефекты ионного транспорта эпителия дыхательных путей у больных муковисцидозом и пути их коррекции. Атмосфера. Пульмонология и аллергия. 2011; (4): 35–39. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/patofiziologicheskie-defekty-ionnogo-transporta-epiteliya-dyhatelnyh-putey-u-bolnyh-mukovistsidozom-i-puti-ih-korrektsii/viewer

6. Clinical and functional translation of CFTR (CFTR2). Available at: https://cftr2.org/mutations_history

7. Veit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424–433. DOI: 10.1091/mbc.e14-04-0935.

8. Cystic fibrosis mutation database. Available at: https://out.easycounter.com/external/genet.sickkids.on.ca

9. De Boeck K., Zolin A., Cuppens H. et al. The relative frequency of CFTR mutation classes in European patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2014; 13 (4): 403–409. DOI: 10.1016/j.jcf.2013.12.003.

10. Чагай Н.Б., Хайт Г.Я., Вдовина Т.М., Шафорост А.А. Муковисцидоз как полиэндокринное заболевание (обзор литературы). Проблемы эндокринологии. 2021; 67 (2): 28–39. DOI: 10.14341/probl12694.

11. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021; 31 (2): 226–236. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.

12. Rosenstein B.J. Cystic fibrosis. In: MSD manual. 2021. Available at: https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/cystic-fibrosis-cf/cystic-fibrosis

13. Middleton P.G., Mall M.A., Dřevínek P. et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.

14. Patel S.D., Bono T.R., Rowe S. M., Solomon G.M. CFTR targeted therapies: recent advances in cystic fibrosis and possibilities in other diseases of the airways. Eur. Respir. Rev. 2020; 29 (156): 190068. DOI: 10.1183/16000617.0068-2019.

15. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/F508del. Пульмонология. 2019; 29 (2): 235–238. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.

16. Bell S.C, Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.

17. Lopez A., Daly C., Vega-Hernandez G. et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (4): 607–614. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.02.004.

18. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R. et al. Usefulness of the medical research council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax.1999; 54 (7): 581–586. DOI: 10.1136/thx.54.7.581.

19. Carnovale V., Scialò F., Gelzo M. et al. Cystic fibrosis patients with F508del/minimal function genotype: laboratory and nutritional evaluations after one year of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor treatment. J. Clin. Med. 2022; 11 (23): 6900. DOI: 10.3390/jcm11236900.

20. Petersen M.C., Begnel L., Wallendorf M., Litvin M. Effect of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor on body weight and metabolic parameters in adults with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2022; 21 (2): 265–271. DOI: 10.1016/j.jcf.2021.11.012.

21. Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Жекайте Е.К. и др. Эффективность модуляторов CFTR в клинической практике (6-месячное наблюдение). Пульмонология. 2023; 33 (2): 189–197. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-189-197.

22. Carnovale V., Iacotucci P., Terlizzi V. et al. Effectiveness and safety of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced lung disease with the Phe508del/minimal function genotype. Respir. Med. 2021; 189: 106646. DOI: 10.1016/j.rmed.2021.106646.

23. Martin C., Reynaud-Gaubert M., Hamidfar R. et al. Sustained effectiveness of elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor in lung transplant candidates with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2022; 21 (3): 489–496. DOI: 10.1016/j.jcf.2022.01.012.

24. Burgel P.R., Durieu I., Chiron R. et al. Rapid Improvement after starting elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 204 (1): 64–73. DOI: 10.1164/rccm.202011-4153OC.

25. Bec R., Reynaud-Gaubert M., Arnaud F. et al. Chest computed tomography improvement in patients with cystic fibrosis treated with elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor: early report. Eur. J. Radiol. 2022; 154: 110421. DOI: 10.1016/j.ejrad.2022.110421.

26. Graeber S.Y., Renz D.M., Stahl M. et al. Effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor therapy on lung clearance index and magnetic resonance imaging in patients with cystic fibrosis and one or two F508del alleles. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022; 206 (3): 311–320. DOI: 10.1164/rccm.202201-0219OC.

27. Streibel C., Willers C.C., Pusterla O. et al. Effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor therapy in children with cystic fibrosis – a comprehensive assessment using lung clearance index, spirometry, and functional and structural lung MRI. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (4): 615–622. DOI: 10.1016/j.jcf.2022.12.012.

28. Welsner M., Dietz-Terjung S., Stehling F. et al. Obstructive sleep apnea and nocturnal hypoxemia in adult patients with cystic fibrosis. BMC Pulm. Med. 2022; 22 (1): 446. DOI: 10.1186/s12890-022-02243-0.

29. Aalbers B.L., Mohamed Hoesein F.A.A., Hofland R.W. et al. Radiological and long‐term clinical response to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis with advanced lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2023; 58 (8): 2317–2322. DOI: 10.1002/ppul.26486.

30. Heijerman H.G.M, McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940–1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.

31. Okroglic L., Sohier P., Martin C. et al. Acneiform eruption following elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis. JAMA Dermatol. 2023; 159 (1): 68–72. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.5208.

32. Tewkesbury D.H, Athwal V., Bright-Thomas R.J. et al. Longitudinal effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on liver tests at a large single adult cystic fibrosis centre. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (2): 256–262. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.01.007.

33. Schnell A., Jüngert J., Klett D. et al. Increase of liver stiffness and altered bile acid metabolism after triple CFTR modulator initiation in children and young adults with cystic fibrosis. Liver Int. 2023; 43 (4): 878–887. DOI: 10.1111/liv.15544.