Легочное кровотечение при муковисцидозе: обзор актуальных данных

Легочное кровотечение (ЛК), распространенность которого достигает 9,1 %, является серьезным осложнением при муковисцидозе (МВ). По данным Регистра пациентов с МВ Российской Федерации (2020), распространенность ЛК составила 1,5 %, а среди пациентов старше 18 лет – 6,5 %. Несмотря на актуальность данной проблемы, в настоящее время систематизированная информация о ЛК при МВ отсутствует.

Целью работы явился обзор актуальных данных о патогенезе, факторах риска и подходах к лечению ЛК у пациентов с МВ. Поиск информации проводился по электронным базам данных еLibrary и PubMed.

Результаты. По результатам анализа литературных источников обобщены и систематизированы накопленные научные данные в отношении ЛК при МВ. Установлено, что основой патогенеза ЛК является хроническое воспаление в стенке бронхов, которое сопровождается повышенной продукцией факторов ангиогенеза и приводит к образованию извилистых тонкостенных сосудов. Обострение воспалительного процесса в стенке бронхов и механические нагрузки способствуют эрозии и повреждению хрупких сосудов и становятся причиной развития ЛК. Основными факторами риска данного осложнения являются колонизация Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, наличие сахарного диабета, снижение объема форсированного выдоха в 1-ю секунду < 70 %. При комплексной терапии ЛК применяются антибактериальные и антифибринолитические препараты; также опубликованы схемы использования β-блокаторов, VII фактора свертывания крови. Данные об эффективности витамина К неоднозначны, однако указанный препарат также используется в составе комплексной терапии данного осложнения. При массивных ЛК (МЛК) рекомендуется временно прекратить ингаляции гипертонического раствора и кинезиотерапевтические приемы с положительным давлением на выдохе. При рецидивирующих МЛК выполняется эмболизация бронхиальных артерий, в исключительных случаях проводится резекция легкого.

Заключение. Кровохарканье при МВ представляет собой сложную клиническую проблему, при решении которой требуется мультидисциплинарный подход. В настоящее время важные аспекты патогенеза ЛК остаются недостаточно изученными. Учитывая увеличение продолжительности жизни пациентов с МВ и связанное с возрастом повышение риска развития ЛК, актуальным является изучение различных патогенетических аспектов данного осложнения для последующей разработки эффективных и обоснованных алгоритмов лечения.

1. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кондратьева Е.И., ред. Муковисцидоз. 2-е изд. М.: Медпрактика-М; 2021.

2. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., ред. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.: Боргес; 2019. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

3. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/КР372.pdf

4. Kapnadak S.G., Dimango E., Hadjiliadis D. et al. Cystic Fibrosis Foundation consensus guidelines for the care of individuals with advanced cystic fibrosis lung disease. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (3): 344–354. DOI: 10.1016/j.jcf.2020.02.015.

5. Flume P.A., Yankaskas J.R., Ebeling M. et al. Massive hemoptysis in cystic fibrosis. Chest. 2005; 128 (2): 729–738. DOI: 10.1378/chest.128.2.729.

6. Monroe E.J., Pierce D.B., Ingraham C.R. et al. An Interventionalist's guide to hemoptysis in Cystic Fibrosis. Radiographics. 2018; 38 (2): 624–641. DOI: 10.1148/rg.2018170122.

7. Martin C., Hamard C., Kanaan R. et al. Causes of death in French cystic fibrosis patients: The need for improvement in transplantation referral strategies! J. Cyst. Fibros. 2016; 15 (2): 204–212. DOI: 10.1016/j.jcf.2015.09.002.

8. Всероссийская ассоциация для больных муковисцидозом. Регистры больных муковисцидозом в Российской Федерации. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/mukovistsidoz-v-rossii.html

9. McColley S.A., Stellmach V., Boas S.R. et al. Serum vascular endothelial growth factor is elevated in cystic fibrosis and decreases with treatment of acute pulmonary exacerbation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161 (6): 1877–1880. DOI: 10.1164/ajrccm.161.6.9905022.

10. McDonald D.M. Angiogenesis and remodeling of airway vasculature in chronic inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164 (10, Pt 2): S39–45. DOI: 10.1164/ajrccm.164.supplement_2.2106065.

11. Hurt K., Simmonds N.J. Cystic fibrosis: management of haemoptysis. Paediatr. Respir. Rev. 2012; 13 (4): 200–205. DOI: 10.1016/j.prrv.2012.01.003.

12. McCullagh A., Rosenthal M., Wanner A. et al. The bronchial circulation–worth a closer look: a review of the relationship between the bronchial vasculature and airway inflammation. Pediatr. Pulmonol. 2010; 45 (1): 1–13. DOI: 10.1002/ppul.21135.

13. Charan N.B., Baile E.M., Paré P.D. Bronchial vascular congestion and angiogenesis. Eur. Respir. J. 1997; 10 (5): 1173–1180. DOI: 10.1183/09031936.97.10051173.

14. Zhang Y., Pan X., Wang L., Chen L. Iron metabolism in Pseudomonas aeruginosa biofilm and the involved iron-targeted anti-biofilm strategies. J. Drug. Target. 2021; 29 (3): 249–258. DOI: 10.1080/1061186X.2020.1824235.

15. Гордеева О., Ботвиньева В., Симонова О. и др. Агрегационная функция тромбоцитов у детей с муковисцидозом на фоне терапии. Врач. 2014; 25 (2): 62–64. https://journals.eco-vector.com/0236-3054/article/view/115955

16. Гордеева О.Б., Ботвиньева В.В., Симонова О.И. и др. Состояние системы первичного гемостаза при муковисцидозе у детей. Педиатрическая фармакология. 2014; 11 (1): 66–68. DOI: 10.15690/pf.v11i1.899.

17. Hatziparasides G., Loukou I., Moustaki M., Douros K. Vitamin K and cystic fibrosis: a gordian knot that deserves our attention. Respir. Med. 2019; 155: 36–42. DOI: 10.1016/j.rmed.2019.07.005.

18. Krzyżanowska P., Drzymala-Czyż S., Rohovyk N. et al. Prevalence of vitamin K deficiency and associated factors in non-supplemented cystic fibrosis patients. Arch. Argent. Pediatr. 2018; 116 (1): e19–25. DOI: 10.5546/aap.2018.eng.e19.

19. Dougherty K.A., Schall J.I., Stallings V.A. Suboptimal vitamin K status despite supplementation in children and young adults with cystic fibrosis. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92 (3): 660–667. DOI: 10.3945/ajcn.2010.29350.

20. McPhail G.L. Coagulation disorder as a presentation of cystic fibrosis. J. Emerg. Med. 2010; 38 (3): 320–322. DOI: 10.1016/j.jemermed.2007.10.038.

21. Ngo B., Van Pelt K., Labarque V. et al. Late vitamin K deficiency bleeding leading to a diagnosis of cystic fibrosis: a case report. Acta. Clin. Belg. 2011; 66 (2): 142–143. DOI: 10.2143/ACB.66.2.2062536.

22. Efrati O., Harash O., Rivlin J. et al. Hemoptysis in Israeli CF patients-prevalence, treatment, and clinical characteristics. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (4): 301–306. DOI: 10.1016/j.jcf.2007.11.007.

23. Thompson V., Mayer-Hamblett N., Kloster M. et al. Risk of hemoptysis in cystic fibrosis clinical trials: a retrospective cohort study. J. Cyst. Fibros. 2015; 14 (5): 632–628. DOI: 10.1016/j.jcf.2015.02.003.

24. Филинов И.В., Гарбузов Р.В., Поляев Ю.А. и др. Рентгеноэндоваскулярное лечение кровохаркания при муковисцидозе. Диагностическая и интервенционная радиология. 2019; 13 (Прил. 2.2.). Доступно на: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=46356113

25. Barben J.U., Ditchfield M., Carlin J.B. et al. Major haemoptysis in children with cystic fibrosis: a 20-year retrospective study. J. Cyst. Fibros. 2003; 2 (3): 105–111. DOI: 10.1016/S1569-1993(03)00066-3.

26. Pavaut G., Kyheng M., Le Rouzic O. et al. Predictors of massive haemoptysis after a first episode of mild-to-moderate haemoptysis in patients with cystic fibrosis. ERJ Open Res. 2020; 6 (3): 00382-2020. DOI: 10.1183/23120541.00382-2020.

27. Garcia B., Flume P.A. Pulmonary complications of cystic fibrosis. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2019; 40 (6): 804–809. DOI: 10.1055/s-0039-1697639.

28. Flume P.A., Mogayzel P.J. Jr, Robinson K.A. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: treatment of pulmonary exacerbations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180 (9): 802–808. DOI: 10.1164/rccm.200812-1845PP.

29. Romàn C.M., Loughlin H.C., Aliaj E. et al. Hemoptysis from the perspective of people with cystic fibrosis. Clin. Respir. J. 2020; 14 (3): 299–303. DOI: 10.1111/crj.13132.

30. O'Shea R.S., Davitkov P., Ko C.W. et al. AGA Clinical practice guideline on the management of coagulation disorders in patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2021; 161 (5): 1615–1627.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.08.015.

31. Минов А.Ф., Дзядзько А.М., Руммо О.О. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010; 12 (2): 82–91. DOI: 10.15825/1995-1191-2010-2-82-91.

32. Löffler B., Tuchscherr L. Staphylococcus aureus toxins: promoter or handicap during Infection? Toxins (Basel). 2021; 13 (4): 287. DOI: 10.3390/toxins13040287.

33. Mastella G., Rainisio M., Harms H.K. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: a European epidemiological study. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Eur. Respir. J. 2000; 16 (3): 464–171. DOI: 10.1034/j.1399-3003.2000.016003464.x.

34. Wark P. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis and an evidence-based review of azoles in treatment. Respir. Med. 2004; 98 (10): 915–923. DOI: 10.1016/j.rmed.2004.07.002.

35. Васильев И.В., Ли В.Ф., Скороход А.А. и др. Клинические рекомендации по тактике лечения больных легочным кровотечением. Медицинский альянс. 2017; (1): 74–81. Доступно на: https://med-alyans.ru/index.php/Hahn/article/view/28/788

36. Morrison L., Parrott H., eds. Cystic fibrosis our focus. Standards of care and good clinical practice for the physiotherapy management of cystic fibrosis. 4th Edn. London; 2020. Available at: https://goo.su/dVr3sX

37. King C.S., Brown A.W., Aryal S. et al. Critical care of the adult patient with cystic fibrosis. Chest. 2019; 155 (1): 202–214. DOI: 10.1016/j.chest.2018.07.025.

38. Gavioli E.M., Pao K., Harrington M. A retrospective evaluation of vitamin K for hemoptysis in adult cystic fibrosis patients. Hosp. Pract. (1995). 2021; 49 (4): 262–265. DOI: 10.1080/21548331.2021.1905413.

39. Ockerman A., Vanassche T., Garip M. et al. Tranexamic acid for the prevention and treatment of bleeding in surgery, trauma and bleeding disorders: a narrative review. Thromb. J. 2021; 19 (1): 54. DOI: 10.1186/s12959-021-00303-9.

40. Dionne J.C., Oczkowski S.J.W., Hunt B.J. et al. Tranexamic acid in gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med. 2022; 50 (3): e313–319. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005362.

41. Al-Samkari H., Shin K., Cardoni L. et al. Antifibrinolytic agents for hemoptysis management in adults with cystic fibrosis. Chest. 2019; 155 (6): 1226–1233. DOI: 10.1016/j.chest.2019.02.010.

42. Wand O., Guber E., Guber A. et al. Inhaled tranexamic acid for hemoptysis treatment: a randomized controlled trial. Chest. 2018; 154 (6): 1379–1384. DOI: 10.1016/j.chest.2018.09.026.

43. Gavioli E, Aung CC. Haemoptysis management in cystic fibrosis: a case report and treatment pathway. J. Clin. Pharm. Ther. 2020; 45 (4): 845–847. DOI: 10.1111/jcpt.13179.

44. Moua J., Nussbaum E., Liao E., Randhawa I.S. Beta-blocker management of refractory hemoptysis in cystic fibrosis: a novel treatment approach. Ther. Adv. Respir. Dis. 2013; 7 (4): 217–223. DOI: 10.1177/1753465813482744.

45. Makkeyah S.M., Elseedawy M.E., Abdel-Kader H.M. et al. Vascular endothelial growth factor response with propranolol therapy in patients with infantile hemangioma. Pediatr. Hematol. Oncol. 2022; 39 (3): 215–224. DOI: 10.1080/08880018.2021.1961956.

46. Sommers Smith S.K., Smith D.M. Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells. In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 2002; 38 (5): 298–304. DOI: 10.1290/1071-2690(2002)038<0298:BBIAIC>2.0.CO;2.

47. Neufeld E.J., Négrier C., Benchikh El. Fegoun S. et al. Recombinant activated factor VII in approved indications: Update on safety. Haemophilia. 2018; 24 (4): e275–277. DOI: 10.1111/hae.13547.

48. Lau E.M.T., Yozghatlian V., Kosky C. et al. Recombinant activated factor VII for massive hemoptysis in patients with cystic fibrosis. Chest. 2009; 136 (1): 277–281. DOI: 10.1378/chest.08-2948.

49. Barben J., Robertson D., Olinsky A., Ditchfield M. Bronchial artery embolization for hemoptysis in young patients with cystic fibrosis. Radiology. 2002; 224 (1): 124–130. DOI: 10.1148/radiol.2241010654.

50. Martin L.N., Higgins L., Mohabir P. et al. Bronchial artery embolization for hemoptysis in cystic fibrosis patients: a 17-year review. J. Vasc. Interv. Radiol. 2020; 31 (2): 331–335. DOI: 10.1016/j.jvir.2019.08.028.

51. Corr P.D. Bronchial artery embolization for life-threatening hemoptysis using tris-acryl microspheres: short-term result. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2005; 28 (4): 439–441. DOI: 10.1007/s00270-004-0227-x.

52. van den Heuvel M.M., Els Z., Koegelenberg C.F. et al. Risk factors for recurrence of haemoptysis following bronchial artery embolisation for life-threatening haemoptysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007; 11 (8): 909–914. Available at: https://www.ingentaconnect.com/contentone/iuatld/ijtld/2007/00000011/00000008/art00014

53. Flight W.G., Barry P.J., Bright-Thomas R.J. et al. Outcomes following bronchial artery embolisation for haemoptysis in Cystic Fibrosis. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2017; 40 (8): 1164–1168. DOI: 10.1007/s00270-017-1626-0.

54. Vidal V., Therasse E., Berthiaume Y. et al. Bronchial artery embolization in adults with cystic fibrosis: impact on the clinical course and survival. J. Vasc. Interv. Radiol. 2006; 17 (6): 953–958. DOI: 10.1097/01.RVI.0000222822.82659.50.

55. Antonelli M., Midulla F., Tancredi G. et al. Bronchial artery embolization for the management of nonmassive hemoptysis in cystic fibrosis. Chest. 2002; 121 (3): 796–801. DOI: 10.1378/chest.121.3.796.

56. Bozkanat K.M., West N.E., Ladores S. et al. Catamenial haemoptysis in females with cystic fibrosis: a case series with review of management strategies. Respirol. Case Rep. 2021; 9 (6): e00755. DOI: 10.1002/rcr2.755.

57. Holtrop M., Heltshe S., Shabanova V. et al. A prospective study of the effects of sex hormones on lung function and inflammation in women with cystic fibrosis. Ann. Am. Thorac. Soc. 2021; 18 (7): 1158–1166. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202008-1064OC.