Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом: этиопатогенез, классификация и клинические фенотипы

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) – редкое системное заболевание, которое относится как к гиперэозинофильным состояниям, так и к васкулитам, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), и характеризуемое гранулематозным воспалением. Патогенез ЭГПА остается неясным. Вероятно, это заболевание является Th2-опосредованным, а эозинофилия крови и тканей – его главный диагностический критерий. Отличительные признаки и основные эффекторы повреждения органов в случае ЭГПА – это некротизирующий васкулит мелких и средних сосудов, ассоциированный с бронхиальной астмой, и эозинофильная пролиферация. Повреждение эндотелия и воспаление сосудов при ЭГПА вызвано АНЦА путем активации циркулирующих нейтрофилов. В соответствии с обнаружением АНЦА описаны 2 клинических фенотипа заболевания: АНЦАнегативный с проявлениями гиперэозинофилии (например, легочные инфильтраты и кардиомиопатия) и АНЦА-позитивный с клинической картиной васкулита (например, гломерулонефрит, пурпура и множественный мононеврит), подтвержденные по результатам гистологических и геномных исследований. Однако в клинической практике эти два сосуществующих механизма разделить невозможно.

Целью работы явилось информирование специалистов о современных представлениях об эозинофильных и АНЦА-опосредованных аспектах патогенеза, классификации и клинических фенотипов ЭГПА и перспективах будущих исследований.

Заключение. Основу развития ЭГПА составляет эозинофильная дисфункция, при которой у пациентов с генетически детерминированной предрасположенностью к распознаванию антигена АНЦА и выявленных аллелях HLA-DQ (Human Leukocyte Antigen DQ) вырабатываются аутоантитела к миелопероксидазе, а позднее развивается аберрантный аутоиммунный процесс. Таким образом, для выявления патогенетических механизмов и молекулярной характеристики клинических фенотипов ЭГПА необходимы дальнейшие комплексные постгеномные исследования. При выявлении молекулярных эндотипов и идентификации новых биомаркеров активности и терапевтических мишеней могут улучшиться диагностика ЭГПА и результаты лечения.

1. Furuta S., Iwamoto T., Nakajima H. Update on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Allergol. Int. 2019; 68 (4): 430–436. DOI: 10.1016/j.alit.2019.06.004.

2. Vaglio A., Buzio C., Zwerina J. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): state of the art. Allergy. 2013; 68 (3): 261–273. DOI: 10.1111/all.12088.

3. Nguyen Y., Guillevin L. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Semin. Respir. Crit. Care Med. 2018; 39 (4): 471–481. DOI: 10.1055/s-0038-1669454.

4. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am. J. Pathol. 1951; 27 (2): 277–301. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1937314/

5. Lanham J.G., Elkon K.B., Pusey C.D., Hughes G.R. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore). 1984; 63 (2): 65–81. DOI: 10.1097/00005792-198403000-00001.

6. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994; 37 (2): 187–192. DOI: 10.1002/art.1780370206.

7. Cottin V., Bel E., Bottero P. et al. Revisiting the systemic vasculitis in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): a study of 157 patients by the Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires and the European Respiratory Society Taskforce on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Autoimmun. Rev. 2017; 16 (1): 1–9. DOI: 10.1016/j.autrev.2016.09.018.

8. Rolla G., Guida G., Heffler E. Churg-Strauss syndrome: still a clinical challenge. Expert Rev. Clin. Immunol. 2007; 3 (6): 833–837. DOI: 10.1586/1744666X.3.6.833.

9. Pendergraft W.F.3rd, Niles J.L. Trojan horses: drug culprits associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA) vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2014; 26 (1): 42–49. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000014.

10. Wechsler M.E., Wong D.A., Miller M.K., Lawrence-Miyasaki L. Churg-Strauss syndrome in patients treated with omalizumab. Chest. 2009; 136 (2): 507–518. DOI: 10.1378/chest.08-2990.

11. Hubner C., Dietz A., Stremmel W. et al. Macrolide-induced ChurgStrauss syndrome in a patient with atopy. Lancet. 1997; 350 (9077): 563. DOI: 10.1016/s0140-6736(05)63139-x.

12. Wallace Z.S., Stone J.H. Personalized medicine in ANCA-associated vasculitis ANCA specificity as the guide? Front Immunol. 2019; 10: 2855. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02855.

13. Bibby S., Healy B., Steele R. et al. Association between leukotriene receptor antagonist therapy and Churg-Strauss syndrome: an analysis of the FDA AERS database. Thorax. 2010; 65 (2): 132–138. DOI: 10.1136/thx.2009.120972.

14. Vaglio A., Martorana D., Maggiore U. et al. HLA-DRB4 as a genetic risk factor for Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum. 2007; 56 (9): 3159–3166. DOI: 10.1002/art.22834.

15. Schönermarck U., Csernok E., Trabandt A. et al. Circulating cytokines and soluble CD23, CD26 and CD30 in ANCA-associated vasculitides. Clin. Exp. Rheumatol. 2000; 18 (4): 457–463. Available at: https://www.clinexprheumatol.org/abstract.asp?a=1642

16. Harrold L.R., Andrade S.E., Go A.S. et al. Incidence of ChurgStrauss syndrome in asthma drug users: a population-based perspective. J. Rheumatol. 2005; 32 (6): 1076–1080. Available at: https://www.jrheum.org/content/32/6/1076

17. Hellmich B., Holle J., Moosig F. [Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: update on classification and management]. Z. Rheumatol. 2022; 81 (4): 286–299. DOI: 10.1007/s00393-021-01153-6 (in German).

18. Acharya K.R., Ackerman S.J. Eosinophil granule proteins: form and function. J. Biol. Chem. 2014; 289 (25): 17406–17415. DOI: 10.1074/jbc.R113.546218.

19. Thiel J., Troilo A., Salzer U. et al. Rituximab as induction therapy in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis refractory to conventional immunosuppressive treatment: a 36-month follow-up analysis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017; 5 (6): 1556–1563. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.07.027.

20. Dallos T., Heiland G.R., Strehl J. et al. CCL17/thymus and activation-related chemokine in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum. 2010; 62 (11): 3496–3503. DOI: 10.1002/art.27678.

21. Zwerina J., Bach C., Martorana D. et al. Eotaxin-3 in Churg-Strauss syndrome: a clinical and immunogenetic study. Rheumatology (Oxford). 2011; 50 (10): 1823–1827. DOI: 10.1093/rheumatology/keq445.

22. Guillevin L., Cohen P., Gayraud M. et al. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine (Baltimore). 1999; 78 (1): 26–37. DOI: 10.1097/00005792-19990100000003.

23. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Легочные эозинофилии: диагностика, подходы к терапии. Пульмонология. 2012; (4): 106–115. DOI: 10.18093/0869-0189-2012-0-4-106-115.

24. Kiene M., Csernok E., Müller A. et al. Elevated interleukin-4 and interleukin-13 production by T cell lines from patients with ChurgStrauss syndrome. Arthritis Rheum. 2001; 44 (2): 469–473. DOI: 10.1002/1529-0131(200102)44:2<469::AID-ANR66>3.0.CO;2-0.

25. Tsukadaira A., Okubo Y., Kitano K. et al. Eosinophil active cytokines and surface analysis of eosinophils in Churg-Strauss syndrome. Allergy Asthma Proc. 1999; 20 (1): 39–44. DOI: 10.2500/108854199778681486.

26. Hsieh S.C., Yu H.S., Cheng S.H. et al. Anti-myeloperoxidase antibodies enhance phagocytosis, IL-8 production, and glucose uptake of polymorphonuclear neutrophils rather than anti-proteinase 3 antibodies leading to activation-induced cell death of the neutrophils. Clin. Rheumatol. 2007; 26 (2): 216–224. DOI: 10.1007/s10067-0060285-3.

27. Nogueira E., Hamour S., Sawant D. et al. Serum IL-17 and IL-23 levels and autoantigen-specific Th17 cells are elevated in patients with ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 (7): 2209–2217. DOI: 10.1093/ndt/gfp783.

28. Ewert B.H., Jennette J.C., Falk R.J. Anti-myeloperoxidase antibodies stimulate neutrophils to damage human endothelial cells. Kidney Int. 1992; 41 (2): 375–383. DOI: 10.1038/ki.1992.52.

29. Knockaert D.C. Cardiac involvement in systemic inflammatory diseases. Eur. Heart J. 2007; 28 (15): 1797–1804. DOI: 10.1093/eurheartj/ehm193.

30. Boggi U., Mosca M., Giulianotti P.C. et al. Surviving catastrophic gastrointestinal involvement due to Churg-Strauss syndrome: report of a case. Hepatogastroenterology. 1997; 44 (16): 1169–1171.

31. Pagnoux C., Guillevin L. Churg-Strauss syndrome: evidence for disease subtypes? Curr. Opin. Rheumatol. 2010; 22 (1): 21–28. DOI: 10.1097/BOR.0b013e328333390b.

32. Zhang W., Zhou G., Shi Q. et al. Clinical analysis of nervous system involvement in ANCA-associated systemic vasculitides. Clin. Exp. Rheumatol. 2009; 27 (1, Suppl. 52): S65–69. Available at: https://www.clinexprheumatol.org/abstract.asp?a=162

33. Oiwa H., Mokuda S., Matsubara T. et al. Neurological complications in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): the roles of history and physical examinations in the diagnosis of EGPA. Intern. Med. 2017; 56 (22): 3003–3008. DOI: 10.2169/internalmedicine.8457-16.

34. Koike H., Akiyama K., Saito T. et al. Intravenous immunoglobulin for chronic residual peripheral neuropathy in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome): a multicenter, double-blind trial. J. Neurol. 2015; 262 (3): 752–759. DOI: 10.1007/s00415-014-7618-y.

35. Nishiyama H., Tajiri T., Yamabe T. et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis presenting with central retinal artery occlusion during treatment with anti-interleukin-5 receptor monoclonal antibody. Intern. Med. 2021; 60 (22): 3631–3634. DOI: 10.2169/internalmedicine.7027-21.