pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2017-27-6-695-703pulmo-937Research ArticleПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯEDITORIALФенотип пациентов с комплексным аллелем s466x-r1070q при муковисцидозе в Российской ФедерацииCystic fibrosis phenotype with the complex allele s466x-r1070q in Russian Federation Elena I. Kondrat'eva1КондратьеваЕ. И.Kondrat'evaE. I.elenafpk@mail.ruПетроваН. В.PetrovaN. V.npetrova63@mail.ruКрасовскийС. А.KrasovskiyS. A.sa_krasovsky@mail.ruКаширскаяН. Ю.KashirskayaN. Yu.kashirskayanj@mail.ruКуцевС. И.KutsevS. I.kutsev@mail.ruГинтерЕ. К.GinterE. K.ekginter@mail.ruПоляковА. В.PolyakovA. V.apol@dnalab.ruАмелинаЕ. Л.AmelinaE. L.eamelina@mail.ruВоронковаА. Ю.VoronkovaA. Yu.voronkova111@yandex.ruШерманВ. Д.ShermanV. D.tovika@yandex.ruЧернякА. В.ChernyakA. V.achi2000@mail.ruЗинченкоР. А.ZinchenkoR. F.renazinchenko@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной консультативный центр для детей»РоссияFederal Medical Genetic Academic Center, Russian Academy of Science; Moscow Regional State Referral Center for ChildrenRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»РоссияFederal Medical Genetic Academic Center, Russian Academy of ScienceRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени Д.Д.Плетнева Департамента здравоохранения города Москвы»:РоссияFederal Medical Genetic Academic Center, Russian Academy of Science; Federal Pulmonology Research Institute, Federal Medical and Biological Agency of Russia; D.D.Pletnev City Teaching Hospital, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияFederal Pulmonology Research Institute, Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation201723022018276695703Copyright © Кондратьева Е.И., Петрова Н.В., Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Куцев С.И., Гинтер Е.К., Поляков А.В., Амелина Е.Л., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Черняк А.В., Зинченко Р.А., 20182018Кондратьева Е.И., Петрова Н.В., Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Куцев С.И., Гинтер Е.К., Поляков А.В., Амелина Е.Л., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Черняк А.В., Зинченко Р.А.Kondrat'eva E.I., Petrova N.V., Krasovskiy S.A., Kashirskaya N.Y., Kutsev S.I., Ginter E.K., Polyakov A.V., Amelina E.L., Voronkova A.Y., Sherman V.D., Chernyak A.V., Zinchenko R.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/937

Оценка вклада в развитие муковисцидоза (МВ) редких и ранее не идентифицированных мутаций, а также определение связи генотип–фенотип и влияния генов-модификаторов на тяжесть течения представляет значительный интерес. В последние годы у ряда российских пациентов выявлено носительство комплексного аллеля S466X-R1070Q. Описанию фенотипических проявлений данного комплексного аллеля посвящено ограниченное число работ. Целью данного исследования явилось изучение фенотипических проявлений МВ у носителей комплексного аллеля S466X(TGA)-R1070Q на основе данных регистра больных муковисцидозом (Российская Федерация, 2014). Материалы и методы. Проанализированы данные Национального регистра больных муковисцидозом (2014), в который включены показатели пациентов (n = 2 131) из 74 регионов. Комплексный аллель S466X-R1070Q отмечен в 17 случаях (основная группа), мутация F508del в гомозиготном состоянии – в 170 (группа сравнения). Группы не различались по возрасту диагностики заболевания и полу. Проведен сравнительный анализ между группами по различным клинико-функциональным и микробиологическим параметрам, характеризующим основное заболевание, оценены различия в выживаемости между группами. Результаты. При изучении показателей потового теста выявлено, что в основной группе уровень хлоридов пота оказался выше, чем в группе сравнения (116,53 ммоль / л vs 102,2 ммоль / л; р = 0,0341). В общей группе с комплексным аллелем число умерших составило 11,77 % vs 3,53 % в группе гомозигот F508del (р = 0,159). Кроме того, по результатам анализа показано отсутствие достоверных различий функции выживания между сравниваемыми группами (p = 0,058). Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду был выше в основной группе – 84,69 ± 17,85 %долж. vs 64,95 ± 27,16 %долж. в группе сравнения (р = 0,0483). Пациенты также не различались по показателям перцентилей роста, массы тела и индекса массы тела. Амилоидоз и пневмоторакс отсутствовали в группе пациентов с S466X(TGA)-R1070Q, но наблюдались у лиц группы сравнения. Полипы встречались у 19 (11,17 %) больных с генотипом F508del/F508del и отсутствовали в основной группе. Сахарный диабет и цирроз печени выявлены в группах наблюдения с одинаковой частотой; остеопороз в группе сравнения отмечен у 10 % больных и у 1 (5,88 %) пациента основной группы. Группы не различались по частоте хронической и интермиттирующей инфекции Pseudomonas aeruginosa, хронической инфекции Staphylococcus aureus, однако в основной группе чаще наблюдалась Burkholderia cepacia сomplex – у 23,52 % vs 10,58 % больных в группе сравнения; Stenotrophomonas maltophilia – у 11,76 % vs 2,35 % соответственно. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что комплексный аллель S466X(TGA)-R1070Q проявляет свойства мутаций I класса, следовательно, его можно отнести к «тяжелым» мутациям.

The aim of this study was to investigate phenotypic features of cystic fibrosis (CF) in patients carrying the complex allele S466X(TGA)-R1070Q. Methods. Data from CF register of Russian Federation, 2014, were used. The Russian CF register includes data of 2,131 patients from 74 regions of Russian Federation. The complex allele S466X(TGA)-R1070Q was found in 17 patients (the study group) and homozygous F508del mutation was found in 170 patients (the control group). The groups did not differ in main clinical, functional and microbiological parameters. Survival was also investigated. Results. Sweat chloride concentration was higher in the study group patients compared to the control group (116.53 mmol/L vs 102.2 mmol/L; р = 0.0341). There were 11.77% of deaths in a combined group of patients with the complex allele vs 3.53% in homozygous F508del mutation group (р = 0.159). Moreover, no significant difference in survival was found between the groups (p = 0.058). FEV1 was higher in the study group (84.69 ± 17.85%pred. vs 64.95 ± 27.16%pred. in the control group: р = 0.0483). Patients did not differ significantly in percentiles of height, weight, and body mass index. Amyloidosis and pneumothorax were seen in the control group, but not in patients with the complex allele S466X(TGA)-R1070Q. Polyps were diagnosed in 19 (11.17%) of patients with F508del/F508del genotype and were not found in the study group patients. Prevalence of diabetes mellitus and hepatic cirrhosis was similar in both the groups. Osteoporosis was diagnosed in 10% of control patients and in one (5.88%) of the study group patients. Chronic or intermitted Pseudomonas aeruginosa infection and chronic infection of Staphylococcus aureus were equally seen in both the groups, but Burkholderia cepacia сomplex and Stenotrophomonas maltophilia were found more often in the study group patients compared to controls (23.52% vs 10.58% and 11.76% vs 2.35%, respectively). Conclusion. The results of this study confirmed that the complex allele S466X(TGA)-R1070Q has properties of class I mutation and should be considered as a “severe” mutation.

генетикамуковисцидозген CFTRкомплексный аллельS466X-R1070Qgeneticscystic fibrosisCFTR genecomplex alleleS466X-R1070QReferencesНациональный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Под ред. Е.И.Кондратьевой и др. М.: ООО «Компания Боргес»; 2016.Kondrat'eva E.I. et al., eds. Cystic Fibrosis. National Consensus. Moscow: OOO «Kompaniya Borges»; 2016 (in Russian).Castellani C., Cuppens H., Macek M. Jr et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (3): 179–196. DOI: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.Castellani C., Cuppens H., Macek M. Jr et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (3): 179–196. DOI: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.Ahmed N., Corey M., Forstner G. et al. Molecular consequences of cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene mutations in the exocrine pancreas. Gut. 2003; 52 (8): 1159–1164.Ahmed N., Corey M., Forstner G. et al. Molecular consequences of cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene mutations in the exocrine pancreas. Gut. 2003; 52 (8): 1159–1164.Koch C., Cuppens H., Rainisio M. et al. European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis (ERCF): comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31 (1): 1–12.Koch C., Cuppens H., Rainisio M. et al. European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis (ERCF): comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31 (1): 1–12.Borowitz D., Durie P.R., Clarke L.L. et al. Gastrointestinal outcomes and confounders in cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 41 (3): 273–285.Borowitz D., Durie P.R., Clarke L.L. et al. Gastrointestinal outcomes and confounders in cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 41 (3): 273–285.Муковисцидоз. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год. Под ред. Е.И.Кондратьевой и др. М.: Медпрактика-М; 2016.Kondrat'eva E.I. et al., eds. Cystic Fibrosis. The Register of Patients with Cystic Fibrosis in Russian Federation, 2015. Moscow: Medpraktika-M; 2016 (in Russian).Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Черняк А.В. и др. Генетическая характеристика больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным Национального регистра (2014). Пульмонология. 2016; 26 (2): 133–151. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-2-133-151.Krasovskiy S.A., Kashirskaya N.Yu., Chernyak A.V. et al. Molecular characteristics of patients with cystic fibrosis in Russian Federation according to the data from the national register, 2014. Pul'monologiya. 2016; 26 (2): 133–151. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-2-133-151 (in Russian).Krasnov K.V., Tzetis M., Cheng J. et al. Functional studies of rare missense mutations in CFTR facilitate interpretation of genotype-phenotype relationships. Hum. Mutat. 2008; 29 (11): 1364–1372. DOI: 10.1002/humu.20866.Krasnov K.V., Tzetis M., Cheng J. et al. Functional studies of rare missense mutations in CFTR facilitate interpretation of genotype-phenotype relationships. Hum. Mutat. 2008; 29 (11): 1364–1372. DOI: 10.1002/humu.20866.Radivojevic D., Djurisic M., Lalic T. et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet. Test. 2004; 8 (3): 276–280. DOI: 10.1089/gte.2004.8.276.Radivojevic D., Djurisic M., Lalic T. et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet. Test. 2004; 8 (3): 276–280. DOI: 10.1089/gte.2004.8.276.Petrova N., Kashirskaya N., Zinchenko R. et al. Genotype–phenotype correlation in Russian cystic fibrosis patients with S466X–R1070Q complex allele. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: S42. DOI: 10.1016/S1569-1993(15)30133-8.Petrova N., Kashirskaya N., Zinchenko R. et al. Genotype–phenotype correlation in Russian cystic fibrosis patients with S466X–R1070Q complex allele. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: S42. DOI: 10.1016/S1569-1993(15)30133-8.Mickle J.E., Milewski M., Macek M. Jr, Cutting G.R. Effects of cystic fibrosis and congenital bilateral absence of the vas deferens-associated mutations on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-mediated regulation of separate channels. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66 (5):1485–1495. DOI: 10.1086/302893.Mickle J.E., Milewski M., Macek M. Jr, Cutting G.R. Effects of cystic fibrosis and congenital bilateral absence of the vas deferens-associated mutations on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-mediated regulation of separate channels. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66 (5):1485–1495. DOI: 10.1086/302893.Seibert F.S., Linsdell P., Loo T.W. et al. Disease-associated mutations in the fourth cytoplasmic loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator compromise biosynthetic processing and chloride channel activity. J. Biol. Chem. 1996; 271 (25):15139–15145.Seibert F.S., Linsdell P., Loo T.W. et al. Disease-associated mutations in the fourth cytoplasmic loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator compromise biosynthetic processing and chloride channel activity. J. Biol. Chem. 1996; 271 (25):15139–15145.Sermet-Gaudelus I., Dechaux M., Vallee B. et al. Chloride transport in nasal ciliated cells of cystic fibrosis heterozygotes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (9): 1026–1031. DOI: 10.1164/rccm.200406-740OC.Sermet-Gaudelus I., Dechaux M., Vallee B. et al. Chloride transport in nasal ciliated cells of cystic fibrosis heterozygotes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (9): 1026–1031. DOI: 10.1164/rccm.200406-740OC.Elahi E., Khodadad A., Kupershmidt I. et al. A haplotype framework for cystic fibrosis mutations in Iran. J. Mol. Diagn. 2006; 8 (1): 119–127.Elahi E., Khodadad A., Kupershmidt I. et al. A haplotype framework for cystic fibrosis mutations in Iran. J. Mol. Diagn. 2006; 8 (1): 119–127.Radivojevic D., Djurisic M., Lalic T. et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet. Test. 2004; 8 (3): 276–280. DOI: 10.1089/gte.2004.8.276.Radivojevic D., Djurisic M., Lalic T. et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet. Test. 2004; 8 (3): 276–280. DOI: 10.1089/gte.2004.8.276.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.