pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2017-27-5-614-623pulmo-917Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESКооперативные взаимодействия транскрипционных факторов Fохр3, с-Maf, GATA3 и T-bet при различных вариантах бронхиальной астмыCooperative interactions of Fохр3, с-Maf, GATA3 and T-bet transcription factors in bronchial asthmaСорокинаЛ. Н.SorokinaL. N.

д. м. н., профессор кафедры госпитальной терапии

тел.: (812) 338-60-87

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Doctor of Medicine, Professor, Department of Hospital Internal Medicine with Course in Allergology and Immunology

tel.: (812) 338-60-87

ul. L'va Tolstogo 6/8, Saint-Petersburg, 197089, Russia

lada_sorokina@mail.ruЕремееваА. В.EremeevaA. V.

старший лаборант кафедры госпитальной терапии

тел.: (812) 338-60-87

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Senior Technician, Department of Hospital Internal Medicine with Course in Allergology and Immunology

tel.: (812) 338-60-87

ul. L'va Tolstogo 6/8, Saint-Petersburg, 197089, Russia

a_v_e@list.ruМинеевВ. Н.MineevV. N.

д. м. н., профессор кафедры госпитальной терапии

 тел.: (812) 338-60-87

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Doctor of Medicine, Professor, M.V.Chernorutskiy Department of Hospital Internal Medicine with Course in Allergology and Immunology

tel.: (812) 450-71-63

ul. L'va Tolstogo 6/8, Saint-Petersburg, 197089, Russia

vnmineev@mail.ruЛимВ. В.LimV. V.

к. м. н., старший лаборант кафедры госпитальной терапии

тел.: (812) 338-60-87

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Candidate of Medicine, Senior Technician, Department of Hospital Internal Medicine with Course in Allergology and Immunology

tel.: (812) 338-60-87

ul. L'va Tolstogo 6/8, Saint-Petersburg, 197089, Russia

limvaleria@mail.ruНемаМ. А.NyomaM. A.

к. м. н., ассистент кафедры госпитальной терапии

тел.: (812) 338-60-87

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Candidate of Medicine, Assistant Lecturer, M.V.Chernorutskiy Department of Hospital Internal Medicine with Course in Allergology and Immunology

 

tel.: (904) 333-85-67

ul. L'va Tolstogo 6/8, Saint-Petersburg, 197089, Russia

nyoma1@yandex.ruТрофимовВ. И.TrofimovV. I.

д. м. н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии

тел.: (812) 338-60-87

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Doctor of Medicine, Professor, Head of M.V.Chernorutskiy Department of Hospital Internal Medicine with Course in Allergology and Immunology

tel.: (921) 913-13-28

ul. L'va Tolstogo 6/8, Saint-Petersburg, 197089, Russia

trofvi@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAcademician I.P.Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Healthcare Ministry of RussiaRussian Federation201724122017275614623Copyright © Сорокина Л.Н., Еремеева А.В., Минеев В.Н., Лим В.В., Нема М.А., Трофимов В.И., 20172017Сорокина Л.Н., Еремеева А.В., Минеев В.Н., Лим В.В., Нема М.А., Трофимов В.И.Sorokina L.N., Eremeeva A.V., Mineev V.N., Lim V.V., Nyoma M.A., Trofimov V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/917

В современных представлениях о патогенезе бронхиальной астмы (БА) особое место отводится кооперативным взаимодействиям транскрипционных факторов, а также формируемым в результате этих взаимодействий микросетям.

Целью исследования явилось установление патогенетической роли транскрипционных факторов Fохр3, GATA-3, c-Maf, T-bet при различных вариантах БА.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы практически здоровые лица (n = 47) и больные (n = 82) аллергической (АБА) (n = 42) и неаллергической (НАБА) (n = 40). Экспрессия мРНК транскрипционных факторов Fохр3 (forkheadboxP3), с-Maf (transcriptionfactorMaf), GATA3 (GATA-bindingprotein 3) и T-bet (T-boxprotein, TBX21) оценивалась путем проведения полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Концентрация иммуноглобулина (Ig)-E и цитокинов (интерлейкины (IL)-4, IL-13, IL-17, IL-6, и интерферон (IFN)-γ) в сыворотке крови определялась с помощью стандартной методики иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты. Полученные результаты свидетельствуют о наличии дисбаланса в системах Th1/Th2/Foxp3+Treg и Th17/Foxp3+Treg у больных БА. Выявлено снижение экспрессии мРНК Fохр3 у больных БА в сравнении с группой практически здоровых лиц, что, вероятно, свидетельствует о снижении регуляторной роли Treg при БА. В то же время тяжесть заболевания характеризуется уровнем экспрессии мРНК Foxp3, а также концентрацией IL-17 и IL-6. Обнаруженная обратная зависимость в величинах данных показателей указывает на развитие у больных БА дисбаланса между Foxp3 + Treg и Th17 в пользу повышения активности Th17 и снижения Foxp3 + Treg клеток. Мононуклеары больных АБА характеризуются значительным преобладанием экспрессии мРНК Th2-специфичных транскрипционных факторов c-Maf и GATA3, ассоциированных с ними цитокинов (IL-4, IL-13) и IgE. В то же время у пациентов с АБА обнаруживалось снижение уровня экспрессии T-bet по сравнению с группой практически здоровых лиц и больных НАБА.

Заключение

Заключение. При нарастании степени тяжести БА в группе НАБА выявлено снижение экспрессии мРНК T-bet и повышение экспрессии GATA3, что свидетельствует о нарастании Th1/Th2-клеточного дисбаланса в сторону доминирования Th2-ответа.

This study was aimed at evaluation of pathogenic role of Fохр3, GATA-3, c-Maf, and T-bet transcription factors in asthma.

Methods

Methods. 47 healthy individuals and 82 patients with bronchial asthma including 42 patients with allergic asthma (ABA) and 40 patients with non-allergic asthma (NABA) participated in the study. An expression of mRNA of Fохр3 (forkhead box P3), с-Maf (transcription factor Maf), GATA3 (GATA-binding protein 3), and T-bet (T-box protein, TBX21) transcription factors was evaluated by reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Serum concentrations of IgE and cytokines (IL-4, IL-13, IL-17, IL-6, IFN-γ) were measured using ELISA method.

Results

Results. An imbalance in Th1/Th2/Foxp3+Treg and Th17/Foxp3+Treg systems was found in patients with asthma. Foxp3 mRNA expression was decreased in asthma patients compared to healthy individuals. This could probably reflect an impaired regulatory role of Treg in asthma. At the same time, asthma severity was related to concentrations of Foxp3 mRNA and IL-17 and IL-6. This inverse relationship could indicate an imbalance between Foxp3+Treg and Th17 towards the increase in Th17 activity and the reduction in Foxp3+Treg cell number in asthma. Blood mononuclear cells of ABA patients were characterized by significantly increased expression of mRNA of c-Maf and GATA3 Th2-specific transcription factors, associated cytokines (IL-4, IL-13) and IgE. Nevertheless, ABA patients had lower T-bet expression compared to healthy individuals and NABA patients.

Conclusion

Conclusion. Asthma worsening in NABA patients was associated with reduced T-bet mRNA expression and increased GATA3 mRNA expression. This could be due to Th1/Th2-cell imbalance towards the increased Th2-response.

бронхиальная астматранскрипционные факторыFoxP3с-MafGATA3T-bet.bronchial asthmatranscription factorsFoxP3FoxP3с-MafGATA3T-betReferencesФедосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб: Нордмедиздат; 2006.Fedoseev G.B., Trofimov V.I. Bronchial asthma. Saint-Petersburg: Nordmedizdat; 2006 (in Russian).Wei B., Zhang H., Li L. et al. T helper 17 cells and regulatory T-cell imbalance in paediatric patients with asthma. J. Int. Med. Res. 2011; 39 (4): 1293–1305.Wei B., Zhang H., Li L. et al. T helper 17 cells and regulatory T-cell imbalance in paediatric patients with asthma. J. Int. Med. Res. 2011; 39 (4): 1293–1305.Zhu J., Min B., Hu-Li J. et al. Conditional deletion of Gata3 shows its essential function in T(H)1-T(H)2 responses. Nat. Immunol. 2004; 5 (11): 1157–1165. DOI: 10.1038/ni1128.Zhu J., Min B., Hu-Li J. et al. Conditional deletion of Gata3 shows its essential function in T(H)1-T(H)2 responses. Nat. Immunol. 2004; 5 (11): 1157–1165. DOI: 10.1038/ni1128.Fan R., Lan Y., Chen J. et al. T-bet expression in CD8+ T cells associated with chronic hepatitis B virus infection. Virol. J. 2016; 13: 14. DOI: 10.1186/s12985-016-0473-y.Fan R., Lan Y., Chen J. et al. T-bet expression in CD8+ T cells associated with chronic hepatitis B virus infection. Virol. J. 2016; 13: 14. DOI: 10.1186/s12985-016-0473-y.Wan Y.Y., Flavell R.A. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression. Nature. 2007; 445 (7129): 766–770. DOI: 10.1038/nature05479.Wan Y.Y., Flavell R.A. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression. Nature. 2007; 445 (7129): 766–770. DOI: 10.1038/nature05479.Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M. et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature. 2008; 453 (7192): 236–240. DOI: 10.1038/nature06878.Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M. et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature. 2008; 453 (7192): 236–240. DOI: 10.1038/nature06878.Lai C.Y., Lin S.Y., Wu C.K. et al. Tyrosine phosphorylation of c-Maf enhances the expression of IL-4 gene. J. Immunol. 2012; 189 (4): 1545–1550. DOI: 10.4049/jimmunol.1200405.Lai C.Y., Lin S.Y., Wu C.K. et al. Tyrosine phosphorylation of c-Maf enhances the expression of IL-4 gene. J. Immunol. 2012; 189 (4): 1545–1550. DOI: 10.4049/jimmunol.1200405.Ho I.C., Lo D., Glimcher L.H. С-maf promotes T helper cell type 2 (Th2) and attenuates Th1 differentiation by both interleukin 4-dependent and -independent mechanisms. J. Exp. Med. 1998; 188 (10): 1859–1866.Ho I.C., Lo D., Glimcher L.H. С-maf promotes T helper cell type 2 (Th2) and attenuates Th1 differentiation by both interleukin 4-dependent and -independent mechanisms. J. Exp. Med. 1998; 188 (10): 1859–1866.Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации. СПб: ВВМ; 2010.Mineev V.N., Sorokina L.N., Trofimov V.I. Basic and clinical aspects of JAK-STAT-signalling. Saint-Petersburg: VVM; 2010 (in Russian).Shi Y.H., Shi G.C., Wan H.Y. et al. An increased ratio of Th2/Treg cells in patients with moderate to severe asthma. Chin. Med. J. (Engl.). 2013; 126 (12): 2248–2253.Shi Y.H., Shi G.C., Wan H.Y. et al. An increased ratio of Th2/Treg cells in patients with moderate to severe asthma. Chin. Med. J. (Engl.). 2013; 126 (12): 2248–2253.Krogulska A., Polakowska E., Wąsowska-Królikowska K. et al. Decreased FOXP3 mRNA expression in children with atopic asthma and IgE-mediated food allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015; 115 (5): 415–421. DOI: 10.1016/j.anai.2015.08.015.Krogulska A., Polakowska E., Wąsowska-Królikowska K. et al. Decreased FOXP3 mRNA expression in children with atopic asthma and IgE-mediated food allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015; 115 (5): 415–421. DOI: 10.1016/j.anai.2015.08.015.Al-Ramli W., Préfontaine D., Chouiali F. et al. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123 (5): 1185–1187. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.02.024.Al-Ramli W., Préfontaine D., Chouiali F. et al. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123 (5): 1185–1187. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.02.024.Dragon S., Rahman M.S., Yang J. et al. IL-17 enhances IL-1beta-mediated CXCL-8 release from human airway smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007; 292 (4): L1023–1029. DOI: 10.1152/ajplung.00306.2006.Dragon S., Rahman M.S., Yang J. et al. IL-17 enhances IL-1beta-mediated CXCL-8 release from human airway smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007; 292 (4): L1023–1029. DOI: 10.1152/ajplung.00306.2006.Pasare C., Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science. 2003; 299 (5609): 1033–1036. DOI: 10.1126/science.1078231.Pasare C., Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science. 2003; 299 (5609): 1033–1036. DOI: 10.1126/science.1078231.Neveu W.A., Allard J.L., Raymond D.M. et al. Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function. Respir. Res. 2010; 11: 28. DOI: 10.1186/1465-9921-11-28.Neveu W.A., Allard J.L., Raymond D.M. et al. Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function. Respir. Res. 2010; 11: 28. DOI: 10.1186/1465-9921-11-28.Chapoval S., Dasgupta P., Dorsey N.J., Keegan A.D. Regulation of the T helper cell type 2 (Th2)/T regulatory cell (Treg) balance by IL-4 and STAT6. J. Leukoc. Biol. 2010; 87 (6): 1011–1018. DOI: 10.1189/jlb.1209772.Chapoval S., Dasgupta P., Dorsey N.J., Keegan A.D. Regulation of the T helper cell type 2 (Th2)/T regulatory cell (Treg) balance by IL-4 and STAT6. J. Leukoc. Biol. 2010; 87 (6): 1011–1018. DOI: 10.1189/jlb.1209772.Maek A.W., Buranapraditkun S., Klaewsongkram J., Ruxrungtham K. Increased interleukin-17 production both in helper T cell subset Th17 and CD4-negative T cells in human immunodeficiency virus infection. Viral. Immunol. 2007; 20 (1): 66–75.Maek A.W., Buranapraditkun S., Klaewsongkram J., Ruxrungtham K. Increased interleukin-17 production both in helper T cell subset Th17 and CD4-negative T cells in human immunodeficiency virus infection. Viral. Immunol. 2007; 20 (1): 66–75.Nosratabadi R., Rastin M., Sankian M. et al. Hyperforin-loaded gold nanoparticle alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing Th1 and Th17 cells and upregulating regulatory T cells. Nanomedicine. 2016; 12 (7): 1961–1971. DOI: 10.1016/j.nano.2016.04.001.Nosratabadi R., Rastin M., Sankian M. et al. Hyperforin-loaded gold nanoparticle alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing Th1 and Th17 cells and upregulating regulatory T cells. Nanomedicine. 2016; 12 (7): 1961–1971. DOI: 10.1016/j.nano.2016.04.001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.