pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2017-27-1-29-36pulmo-815Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESРоль эндотелиальной дисфункции в развитии нарушений микроциркуляции и легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких с различными фенотипами α1-антитрипсинаA role of endothelial dysfunction for development of microcirculation and cardiopulmonary blood flow abnormalities in patients with COPD and different alpha-1-antitrypsin phenotypesТитоваО. Н.TitovaO. N.

д. м. н., директор

Doctor of Medicine, Director

titiva-on@mail.ruКузубоваН. А.KuzubovaN. A.

д. м. н., заведующая отделом хронической обструктивной патологии легких

Doctor of Medicine, Professor, Head of Division of Chronic Obstructive Lung Diseases

kusubova@mail.ruЗолотницкаяВ. П.ZolotnitskayaV. P.

к. м. н., старший научный сотрудник отдела хронической обструктивной патологии легких

Candidate of Medicine, Senior Researcher, Division of Chronic Obstructive Lung Diseases

vikt-amosov@yandex.ruСурковаЕ. А.SurkovaE. A.

к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний

Candidate of Biology, Senior Researcher, Laboratory of Diagnosis of Autoimmune Diseases

easurkova@mail.ruПерваковаМ. Ю.PervakovaM. Yu.

clinical laboratory physician, Laboratory of Diagnosis of Autoimmune Diseases, Academic and Methodological Center of Molecular Medicine

margaritalerner@gmail.comВолчковВ. А.VolchkovV. A.

д. м. н., профессор заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии

Doctor of Medicine, Professor, Head of Anesthesiology and Emergency Department

volchkovva@mail.ruНаучно-исследовательский институт пульмонологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Pulmonology Institute, Academician I.P.Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Healthcare Ministry of RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAcademician I.P.Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Healthcare Ministry of RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияSaint-Petersburg Federal State UniversityRussian Federation2017020520172712936Copyright © Титова О.Н., Кузубова Н.А., Золотницкая В.П., Суркова Е.А., Первакова М.Ю., Волчков В.А., 20172017Титова О.Н., Кузубова Н.А., Золотницкая В.П., Суркова Е.А., Первакова М.Ю., Волчков В.А.Titova O.N., Kuzubova N.A., Zolotnitskaya V.P., Surkova E.A., Pervakova M.Y., Volchkov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/815

Нарушению эндотелиальной функции сосудов малого круга кровообращения в развитии и прогрессировании хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в настоящее время уделяется особое внимание. Эндотелиоциты участвуют также в трансцитозе α1-антитрипсина (α1-АТ) из легочной микроциркуляции в эпителиальные клетки легких и альвеолы. Снижение концентрации α1-АТ в крови приводит к деструкции эластических волокон легких и развитию эмфиземы, т. к. α1-АТ является основным ингибитором эластаз, выделяемых альвеолярными макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами, обеспечивая 90 % антиэластазной активности. Однако данные о взаимосвязи эндотелиальной дисфункции (ЭД) с дисциркуляторными изменениями в легочном микрососудистом русле и состоянием легочно-сердечной гемодинамики у больных ХОБЛ с разными фенотипами α1-АТ практически отсутствуют. Цель. Оценка структурно-функциональных, сосудистых изменений в легких и состояния легочно-сердечной гемодинамики в зависимости от степени выраженности ЭД у больных ХОБЛ с разными фенотипами α1-АТ. Материалы и методы. Проанализированы результаты комплексного клинико-рентгенорадиологического исследования и показателей маркеров ЭД у пациентов (n = 113) с ХОБЛ II–III стадии с разными фенотипами α1-АТ. Результаты. По мере нарастания степени тяжести ХОБЛ увеличиваются нарушения микроциркуляции в легких, нарастает дефицит перфузии, причем у больных с патологическим ZZ-фенотипом изменения легочного кровотока были более значимыми, чем у пациентов c нормальным (ММ) фенотипом. Изменения кровообращения в легких коррелировали в высокой степени (r = 0,75) с ЭД. Нарушения легочной микроциркуляции всегда были более выраженными по сравнению со структурными изменениями, полученными при выполнении мультиспиральной компьютерной томографии. Значительное нарушение кровообращения в легких не сопровождалось столь же выраженным повышением давления в системе малого круга кровообращения. Заключение. По мере нарастания степени тяжести ХОБЛ уровень основных белков-маркеров ЭД увеличивается. Продемонстрировано достоверное снижение нормальных показателей ангиотензинпревращающего фермента в обеих группах и их зависимость от повышения давления в легочной артерии. Установлено, что изменения в легочном микрососудистом русле у больных ХОБЛ с разными фенотипами α1-АТ различаются, начиная с III стадии заболевания, а дефицит перфузии более выражен у больных с ZZ-фенотипом α1-АТ.

The aim of this study was to investigate structural and functional changes of pulmonary vessels and cardiopulmonary blood flow in COPD patients with different alpha-1-antitrypsin (A1AT) phenotypes and endothelial dysfunction. Methods. Patients with COPD stage 2 to 3 (n = 113) with different A1AT phenotypes underwent clinical and radiological examination; endothelial dysfunction markers were measured. Results. More severe COPD was associated with more severe pulmonary microcirculation disorders and more significant perfusion defects. Patients with ZZ phenotype had worse pulmonary blood flow abnormalities compared to patients with MM phenotype. Pulmonary blood flow abnormalities were closely related to endothelial dysfunction (r = 0.75) and were more significant than structural abnormalities diagnosed on multi spiral computed tomography. Severe disorders of pulmonary blood flow were not accompanied by severe pulmonary hypertension. Conclusions: Blood levels of main endothelial dysfunction markers were directly related to COPD severity. Angiotensin-converting enzyme concentration was significantly below the normal level and was related to pulmonary artery pressure. The pulmonary blood flow differed in patients with different A1AT phenotypes and COPD stage 3 or higher. Perfusion defects were more severe in patients with ZZ phenotype.

эндотелиальная дисфункциямикроциркуляцияхроническая обструктивная болезнь легкихфенотипα1-антитрипсинendothelial dysfunctionCOPDpulmonary microcirculationphenotypesalpha-1-antitrypsinReferencesИванова Е.В., Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г. Заболеваемость и смертность населения трудоспособного возраста по причине болезней органов дыхания в 2010–2012 гг. Пульмонология. 2015; 25 (3): 291–297. DOI: 10.18093/0869-0189-2015-25-3-291-297.Ivanova E.V., Bilichenko T.N., and Chuchalin A.G. Morbidity and mortality of respiratory disease in employable population in 2010 – 2012. Pul'monologiya. 2015; 25 (3): 291–297 (in Russian). DOI: 10.18093/0869-0189-2015-25-3-291-297.Tanash H.A., Riise G.C., Hansson L. et al. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe α1-antitrypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30 (12): 1342–1347. DOI: 10.1016/j.healun.2011.07.003.Tanash H.A., Riise G.C., Hansson L. et al. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe α1-antitrypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30 (12): 1342–1347. DOI: 10.1016/j.healun.2011.07.003.Maricić L., Vceva A., Visević R. et al. Assessment of endothelial dysfunction by measuring von Willebrand factor and exhaled nitric oxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Coll. Antropol. 2013: 37 (4): 1153–1160.Maricić L., Vceva A., Visević R. et al. Assessment of endothelial dysfunction by measuring von Willebrand factor and exhaled nitric oxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Coll. Antropol. 2013: 37 (4): 1153–1160.Sohrab S., Petrusca D.N., Lockett A.D. et al. Mechanism of alpha-1 antitrypsin endocutosis by lung endothelium. FASEB J. 2009; 23 (9): 3149–3158. DOI: 10.1096/fj.09-129304.Sohrab S., Petrusca D.N., Lockett A.D. et al. Mechanism of alpha-1 antitrypsin endocutosis by lung endothelium. FASEB J. 2009; 23 (9): 3149–3158. DOI: 10.1096/fj.09-129304.Lockett A.D., Brown M.B., Santos-Falkon N. et al. Active trafficking of alpha 1 antitrypsin across the lung endothelium. PLos One. 2014: 9 (4): e93979. DOI: 10.1371/journal.pone.0093979.Lockett A.D., Brown M.B., Santos-Falkon N. et al. Active trafficking of alpha 1 antitrypsin across the lung endothelium. PLos One. 2014: 9 (4): e93979. DOI: 10.1371/journal.pone.0093979.Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г. и др. Дефицит альфа1-антитрпсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии. Вестник ВГМУ. 2015; 14 (6): 39–52.Zhigal'tsova-Kuchinskaya O.A., Sivitskaya L.N., Danilenko N.G., et al. Alfa-1-antitripsin deficiency: genetic basis, epidemiology, and a clinical role for development of respiratory diseases. Vestnik VGMU. 2015; 14 (6): 39–52 (in Russian).Yamasaki M., Sendall T.J., Pearce M.C. et al. Molecular basis of a1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain- swapped trimer. EMBO Rep. 2011; 12 (10): 1011–1017. DOI: 10.1038/embor.2011.171.Yamasaki M., Sendall T.J., Pearce M.C. et al. Molecular basis of a1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain- swapped trimer. EMBO Rep. 2011; 12 (10): 1011–1017. DOI: 10.1038/embor.2011.171.Piras B., Ferrarotti I., Lara B. et al. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with α1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. J. 2013; 42 (1): 54–64. DOI: 10.1183/09031936.00104712.Piras B., Ferrarotti I., Lara B. et al. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with α1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. J. 2013; 42 (1): 54–64. DOI: 10.1183/09031936.00104712.Первакова М.Ю., Эмануэль В.Л., Суркова Е.А. и др. Сопоставление методов электрофореза, иммунотурбидиметрического измерения и фенотипирования альфа-1-антитрипсина для диагностики альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. Клиническая лабораторная диагностика. 2015; 10: 28–31.Pervakova M.Yu., Emanuel' V.L., Surkova E.A., et al. A comparison of electrophoresis, immunoturbidimetric measurement and phenotyping of alfa-1-antitripsin in diagnosis of alfa-1-antitripsin deficiency. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015; 10: 28–31 (in Russian).Tuder R.M., Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin Invest. 2012; 122 (8): 2749−2755. DOI: 10.1172/JCI60324.Tuder R.M., Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin Invest. 2012; 122 (8): 2749−2755. DOI: 10.1172/JCI60324.Goetz R., Mohammadi M., Exploring mechanisms of FGF signalling through the lens of structural biology. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2013. 14 (3): 166–180. DOI: 10.1038/nrm3528.Goetz R., Mohammadi M., Exploring mechanisms of FGF signalling through the lens of structural biology. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2013. 14 (3): 166–180. DOI: 10.1038/nrm3528.Katoh M., Nakagama H. FGF receptors: cancer biology and therapeutics. Med. Res. Rev. 2014; 34 (2): 280–300. DOI: 10.1002/med.21288.Katoh M., Nakagama H. FGF receptors: cancer biology and therapeutics. Med. Res. Rev. 2014; 34 (2): 280–300. DOI: 10.1002/med.21288.Shrikrishna D., Astin R., Kemp P.R., Hopkinson N.S. Renin-angiotensin system blockade: a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Sci. (Lond). 2012; 123 (8): 487–498. DOI: 10.1042/CS20120081.Shrikrishna D., Astin R., Kemp P.R., Hopkinson N.S. Renin-angiotensin system blockade: a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Sci. (Lond). 2012; 123 (8): 487–498. DOI: 10.1042/CS20120081.Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010; 2: 1–10.Avdeev S.N. Pulmonary hypertension in chronic respiratory diseases. Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya. 2010; 2: 1–10 (in Russian).Rossi A., Aisanov Z., Avdeev S. et al. Mechanisms, assessment and therapevtic implications of lung hyherinflation in COPD. Respir. Med. 2015, 109 (7): 785–802. DOI: 10.1016/j.rmed.2015.03.010.Rossi A., Aisanov Z., Avdeev S. et al. Mechanisms, assessment and therapevtic implications of lung hyherinflation in COPD. Respir. Med. 2015, 109 (7): 785–802. DOI: 10.1016/j.rmed.2015.03.010.Schmidt K., Windler R., de Wit C. Communication through gap junctions in the endothelium. Adv. Pharmacol. 2016; 77: 209–240. DOI: 10.1016/bs.apha.2016.04.004.Schmidt K., Windler R., de Wit C. Communication through gap junctions in the endothelium. Adv. Pharmacol. 2016; 77: 209–240. DOI: 10.1016/bs.apha.2016.04.004.Кузубова Н.А., Гичкин А.Ю., Перлей В.Е. Вазорегулирующая функция эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких и возможности ее медикаментозной коррекции. Вестник современной клинической медицины. 2010; 3 (3): 21–26.Kuzubova N.A., Gichkin A.Yu., and Perley V.E. Vasoregulatory function of endothelium in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pharmacological correction. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2010; 3 (3): 21–26 (in Russian).Bellacen K., Kalay N., Ozeri E. et al. Revascularization of pancreatic islet allografts is enhanced by α-1-antitrypsin under anti-inflammatory conditions. Cell. Transplant. 2013: 22 (11): 2129–2133. DOI: 10.3727/096368912X657701.Bellacen K., Kalay N., Ozeri E. et al. Revascularization of pancreatic islet allografts is enhanced by α-1-antitrypsin under anti-inflammatory conditions. Cell. Transplant. 2013: 22 (11): 2129–2133. DOI: 10.3727/096368912X657701.Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н., Шарафутдинова Л.А., Аллабердина Д.У. Хроническая обструктивная болезнь легких с легочной гипертензией: особенности течения, связь с системным воспалением. Современные проблемы науки и образования. 2015; 2: 52.Gaynitdinova V.V., Avdeev S.N., Sharafutdinova L.A., and Allaberdina D.U. Chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension: the clinical course and relation to systemic inflammation. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015; 2: 52 (in Russian).Амосов В.И., Золотницкая В.П., Сперанская А.А., Лукина О.В. Морфофункциональные изменения в легких при развитии хронической дыхательной недостаточности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2015; 5 (1): 35–44.Amosov V.I., Zolotnitskaya V.P., Speranskaya A.A., and Lukina O.V. Morphological and functional abnormalities in the lungs in patients with chronic respiratory failure caused by chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis. Rossiyskiy elektronnyy zhurnal luchevoy diagnostiki. 2015; 5 (1): 35–44 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.