pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2025-35-2-202-212pulmo-4704Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESНежелательные реакции при длительном применении двух таргетных препаратов у пациентов детского возраста с муковисцидозом в Российской ФедерацииAdverse drug reactions during long-term use of two targeted drugs in pediatric patients with cystic fibrosis in the Russian Federationhttps://orcid.org/0000-0002-8183-7990ВоронковаА. Ю.VoronkovaA. Yu.

Анна Юрьевна Воронкова, к. м. н., ведущий научный сотрудник, врач-педиатр

научно-клинический отдел муковисцидоза;  отделениек муковисцидоза

115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва

тел.: (495) 324-20-24

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191–2014

Anna Yu. Voronkova, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Pediatrician

Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis; Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; 115093; Serpukhovskaya 62; Moscow

tel.: (495) 324-20-24

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191–2014

voronkova111@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5013-3360ЖекайтеЕ. К.ZhekaiteE. K.

Елена Кястутисовна Жекайте, к. м. н., старший научный сотрудник, врач-педиатр

отдел муковисцидоза; отделение муковисцидоза

115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва

тел.: (499) 324-15-01

Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018

Elena K. Zhekaite, Candidate of Medicine, Senior Researcher, Pediatrician

Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; 115093; Serpukhovskaya 62; Moscow

tel.: (499) 324-15-01

Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018

Elena_zhekayte@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8005-5121ФатхуллинаИ. Р.FatkhullinaI. R.

Ирина Ринатовна Фатхуллина, заведующая отделением, врач-педиатр, научный сотрудник

отделение муковисцидоза; отдел наследственных и метаболических заболеваний; научно-клинический отдел муковисцидоза

115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва

тел.: (495) 111-03-03

Author ID: 1124891

Irina R. Fatkhullina, Head of the Department, pediatrician, research fellow, Researcher

Cystic Fibrosis Department; Department of Hereditary and Metabolic Diseases; Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; 115093; Serpukhovskaya 62; Moscow

tel.: (495) 111-03-03

Author ID: 1124891

irina_hatmulina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0748-0938ГолубцоваО. И.GolubtsovaO. I.

Ольга Игоревна Голубцова, к. м. н., врач-пульмонолог, заведующая отделением

отделение пульмонологии и аллергологии

428020; ул. Федора Гладкова, 27; Чувашская Республика; Чебоксары

тел.: (8352) 55-01–26

Author ID: 657012

Olga I. Golubtsova, Candidate of Medicine, Head of the Department

Department of Pulmonology and Allergology

428020; ul. Fedora Gladkova 27; Cheboksary

tel: (8352) 55-01–26

Author ID: 657012

vakcina2007@mail.ruЕнинаЕ. А.EninaE. A.

Елена Александровна Енина, к. м. н., заведующая отделением, доцент

пульмонологическое отделение; кафедра госпитальной педиатрии

355029; ул. Семашко, 3; 355017;  ул. Мира, 310; Ставрополь

тел.: (8652) 35-73-38

Author ID: 1227060

Elena A. Enina, Candidate of Medicine, Head of the Department, Associate Professor

Department of Pulmonology; Hospital Pediatrics Department

355029; ul. Semashko 3; 355017; ul. Mira 310; Stavropol

tel.: (8652) 35-73-38

Author ID: 1227060

enina_ea@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4795-750XКаримоваИ. П.KarimovaI. P.

Ирина Петровна Каримова, к. м. н., заведующая отделением

пульмонологическое отделение

454087; ул. Блюхера, 42А; Челябинск

тел.: (351) 232-80-80

Author ID: 981615

Irina P. Karimova, Candidate of Medicine, Head of the Department

Pulmonology Department

454087; ul. Blyukhera 42A; Chelyabinsk

tel.: (351) 232-80-80

Author ID: 981615

info_odkb74@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3658-2412ЕрзутоваМ. В.ErzutovaM. V.

Марина Валерьевна Ерзутова, к. м. н., научный сотрудник

гастроэнтерологическое отделение 

603005; пл. Минина и Пожарского, 10 / 1; Нижний Новгород

тел.: (831) 422-20-00

Author ID: 562065

Marina V. Erzutova, Candidate of Medicine, Researcher

Gastroenterology Department

603950; pl. Minina i Pozharskogo 10/1; Nizhniy Novgorod

tel.: (831) 422-20-00

Author ID: 562065

ermariva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2069-7111ОрловА. В.OrlovA. V.

Александр Владимирович Орлов,  к. м. н., врач-инфекционист, врач-пульмонолог, доцент, заведующий отделением

кафедра педиатрии и неонатологии; инфекционное (боксированное) отделение № 3

191015;  ул. Кирочная, 41; 194156; ул. Земледельческая, 2; Санкт-Петербург

тел.: (812) 246-09-24

Author ID: 721638

Alexander V. Orlov, Candidate of Medicine, Infectious Disease Doctor, Pulmonologist, Associate Professor, Head of Department

Department of Pediatrics and Neonatology; Infectious Diseases (Boxed) Department No. 3

191015; ul. Kirochnaya 41; 194156; ul. Zemledel’cheskaya 2; Saint Petersburg

tel.: (812) 246-09-24

Author ID: 721638

orlovcf@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0002-3336-2369РыбалкинаМ. Г.RybalkinaM. G.

Марина Георгиевна Рыбалкина, к. м. н., доцент

кафедра педиатрии

460000; ул. Советская 6; Оренбург

тел.: (3532) 50-06-06 (доб. 814)

Author ID: 582162

Marina G. Rybalkina, Candidate of Medicine, Associate Professor

Department of Pediatrics

460000; ul. Sovetskaya 6; Orenburg

tel.: (3532) 50-06-06 (ext. 814)

Author ID: 582162

rybalkina_marina80@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0280-0226СафоноваТ. И.SafonovaT. I.

Татьяна Ивановна Сафонова, заведующая отделением

пульмонологическое отделение

644001; ул. Куйбышева, 77; Омск

тел.: (3812) 36-16-36

Author ID: 1274697

Tat’yana I. Safonova, Head of Department

Pulmonary Department

644001; ul. Kuibysheva 77; Omsk

tel.: (3812) 36-16-36

Author ID: 1274697

oodkb_mail@minzdrav.omskportal.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0875-6780СергиенкоД. Ф.SergienkoD. F.

Диана Фикретовна Сергиенко, д. м. н., профессор, профессор кафедры

кафедра факультетской педиатрии

414000; ул. Бакинская, 121; Астрахань

тел.: (512) 52-41-43

Author ID: 433729

Diana F. Sergienko, Doctor of Medicine, Professor, Professor of the Department

Department of Faculty Pediatrics

414000; ul. Bakinskaya 121; Astrakhan

tel.: (512) 52-41-43

Author ID: 433729

gazken@rambler.ruШулякИ. П.ShulyakI. P.

Ирина Павловна Шуляк, врач-пульмонолог

620149; ул. Серафимы Дерябиной, 32; Екатеринбург

тел.: (343) 240-57-80

Irina P. Shulyak, Pulmonologist

620149; ul. Serafimy Deryabinoy 34; Ekaterinburg

tel.: (343) 240-57-80

odkb-public@mis66.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Елена Ивановна Кондратьева, д. м. н., профессор, заместитель директора Центра, руководитель отдела, заведующая кафедрой

Центр муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра генетики болезней дыхательной системы

115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва

тел.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783–2021

Elena I. Kondratyeva, Doctor of Medicine, Professor, Deputy Director of the Center, Head of the Department

Cystic Fibrosis Center; Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis; Department of Genetics of Diseases of the Respiratory System

115522; ul. Moskvorechye 1; 115093; Serpukhovskaya 62; Moscow

tel.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783–2021

elenafpk@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow RegionRussian FederationБюджетное учреждение Чувашской Республики «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Чувашской РеспубликиРоссияBudgetary institution of the Chuvash Republic “Republican Children’s Clinical Hospital” of the Ministry of Health of the Chuvash RepublicRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения Ставропольского края «Краевая детская клиническая больница»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияState Budgetary Healthcare Institution of the Stavropol Territory “Regional Children’s Clinical Hospital”; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Stavropol State Medical University” of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationГосударственное автономное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Челябинской областиРоссияState Autonomous Institution of Healthcare “Chelyabinsk Regional Children’s Clinical Hospital” of the Ministry of Healthcare of the Chelyabinsk RegionRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Privolzhsky Research Medical University”, Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская городская больница святой Ольги»Россияederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov”, Ministry of Health of the Russian Federation; Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution “Children’s City Hospital of St. Olga”Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Orenburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationБюджетное учреждение здравоохранения Омской области «Областная детская клиническая больница»РоссияBudgetary Healthcare Institution of the Omsk region “Regional Children’s Clinical Hospital”Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Astrakhan State Medical University”, Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationГосударственное автономное учреждение здравоохранения Свердловской области «Областная детская клиническая больница»РоссияState Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region “Regional Children’s Clinical Hospital”Russian Federation202518042025352202212Copyright © Воронкова А.Ю., Жекайте Е.К., Фатхуллина И.Р., Голубцова О.И., Енина Е.А., Каримова И.П., Ерзутова М.В., Орлов А.В., Рыбалкина М.Г., Сафонова Т.И., Сергиенко Д.Ф., Шуляк И.П., Кондратьева Е.И., 20252025Воронкова А.Ю., Жекайте Е.К., Фатхуллина И.Р., Голубцова О.И., Енина Е.А., Каримова И.П., Ерзутова М.В., Орлов А.В., Рыбалкина М.Г., Сафонова Т.И., Сергиенко Д.Ф., Шуляк И.П., Кондратьева Е.И.Voronkova A.Y., Zhekaite E.K., Fatkhullina I.R., Golubtsova O.I., Enina E.A., Karimova I.P., Erzutova M.V., Orlov A.V., Rybalkina M.G., Safonova T.I., Sergienko D.F., Shulyak I.P., Kondratyeva E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4704

   В Российской Федерации пациенты с муковисцидозом (МВ) в возрасте до 19 лет получают таргетную терапию 2 комбинированными препаратами – лумакафтор / ивакафтор и элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор. В настоящее время накопилось много информации, касающейся возможных нежелательных реакций (НР) при длительном применении таргетной терапии у детей с МВ.

   Целью исследования являлось изучение динамики НР при длительном применении CFTR-модуляторов у детей с МВ.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. Проанализированы данные о применении тарагетной терапии у пациентов с МВ, включенных в российский регистр больных МВ (2021–2024). На старте терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор анализировались результаты 392 пациентов, через 1 год – 196, через 2 года – 36 больных; при применении препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор – данные 220 пациентов на старте, через 1 год – 214, через 2 года – 43 больных. Ранние НР оценивались в течение 30 дней от старта терапии. Динамика НР оценивалась через 360 и 720 дней.

   Результаты

   Результаты. Число НР у пациентов, получающих лумакафтор / ивакафтор, за 1 мес. составило 51,27 %, к концу 1-го года (р1–2 < 0,001) снизилось более чем в 2 раза (20,4 %) за счет уменьшения числа пациентов с кашлем, одышкой, повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) / аспартатаминотрансферазы (АСТ), диареей. Через 2 года НР составили 55,5 % (р2–3 < 0,001), увеличилось число пациентов с cубфебрильной температурой тела / лихорадкой (р2–3 < 0,001; р1–3 < 0,001), чувством усталости до 11,1 % (р2–3 = 0,029), нарушением сна (с 0,25 % – на старте до 11,1 % – через 2 года терапии; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001). Среднее число НР на 1 пациента при применении препарата лумакафтор / ивакафтор составило 2,27 ± 0,45. Общее число НР при приеме препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор на старте составило 48,2 %, через 1 год – 19,6 % (р1–2 < 0,001), через 2 года оно увеличилось до 41,9 % (р2–3 < 0,001) за счет пациентов с cубфебрильной температурой тела / лихорадкой – с 1,9 до 6,9 % (р1–3 = 0,032), головной болью – с 2,3 до 11,6 % (р1–3 = 0,003), усталостью – до 13,9 % (р1–3 < 0,001; р2–3 = 0,002). Среднее число НР на 1 пациента при применении препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор составило 2,56 ± 0,71. Чаще НР отмечались на старте терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор по сравнению с препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (р = 0,019). Частота увеличения уровня АЛТ / АСТ на старте терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор по сравнению с таковой при терапии препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор была выше (р = 0,02). Сыпь чаще наблюдалась на старте терапии препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (p < 0,001), усталость – при применении препарата лумакафтор / ивакафтор на старте (р = 0,011). Через 2 года терапии разницы в НР не выявлено.

   Заключение

   Заключение. Большее числоь НР выявлено при применении препарата лумакафтор / ивакафтор по сравнению с таковым при использовании препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор. С течением времени основные НР, связанные с респираторными и гастроинтестинальными симптомами, купируются, однако увеличивается число больных, предъявляющих жалобы на усталость, нарушение сна, головные боли, субфебрилитет и лихорадку, при которых требуются динамическое наблюдение и коррекция терапии при необходимости.

   In the Russian Federation, patients with cystic fibrosis (CF) under 19 years of age receive targeted therapy with two drugs: lumacaftor/ivacaftor and elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Currently, a large volume of information has accumulated regarding possible adverse drug reactions (ADRs) during long-term targeted therapy in children with CF.

   The aim of the study was to investigate the ADR profile associated with long-term use of CFTR modulators in children with CF.

   Methods

   Methods. Data on the targeted therapy were taken from the Russian registry of CF patients (2021 – 2024). The data of 392 patients at the start of therapy with lumacaftor/ivacaftor, 196 patients after 1 year, and 36 patients after 2 years were analyzed. The data of 220 patients at the start of therapy with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, 214 patients after 1 year, and 43 patients after 2 years were analyzed. Early adverse reactions were assessed within 30 days from the start of therapy. Change in the adverse reaction profile was assessed after 360 and 720 days.

   Results

   Results. The number of adverse reactions in patients receiving lumacaftor/ivacaftor was 51.27 % for 1 month. It decreased more than 2-fold (20.4 %) by the end of the 1st year (p1–2 < 0.001) due to a decrease in the number of patients with cough, shortness of breath, elevated alanine aminotransferase (ALT) / aspartate aminotransferase (AST) levels, and diarrhea. After 2 years, the incidence of adverse reactions was 55.5 % (p2–3 < 0.001), the number of patients with subfebrile body temperature/fever increased (p2–3 < 0.001; p1–3 < 0.001), the rate of fatigue increased to 11.1 % (p2–3 = 0.029), and the rate of sleep disturbance increased (from 0.25% at the start to 11.1 % after 2 years of therapy; p1–3 < 0.001; p2–3 < 0.001). The average incidence of adverse reactions per patient was 2.27 ± 0.45 for lumacaftor/ivacaftor. The total incidence of ADRs with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor combination therapy was 48.2 % at the start, 19.6 % after 1 year (p1–2 < 0.001), and increased to 41.9 % after 2 years (p2–3 < 0.001) due to subfebrile body temperature/fever – from 1.9 to 6.9 % (p1–3 = 0.032), headache – from 2.3 to 11.6 % (p1–3 = 0.003), and fatigue – up to 13.9 % (p1–3 < 0.001; p2–3 = 0.002). The average incidence of ADRs per patient was 2.56 ± 0.71 with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor combination therapy. More ADRs were observed at the start of therapy with lumacaftor/ivacaftor compared to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (p = 0.019). The frequency of elevated ALT/AST levels at the start of therapy with lumacaftor/ivacaftor was higher than for elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (p = 0.02). Rash was observed more often at the start of therapy with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (p < 0.001), fatigue – at the start of lumacaftor/ivacaftor (p = 0.011). No difference in the ADR profile was found after 2 years of therapy.

   Conclusion

   Conclusion. A higher number of ADRs was associated with lumacaftor/ivacaftor compared to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Over time, the main adverse drug reactions associated with respiratory and gastrointestinal symptoms resolve, but the number of patients complaining of fatigue, sleep disturbances, headaches, subfebrile temperature and fever increases, requiring active follow-up and adjustment of the therapy if necessary.

муковисцидознежелательные реакциитаргетная терапияcystic fibrosisadverse drug reactionstargeted therapyИсследование проведено в рамках государственного задания Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Комплексный анализ гено-фенотипических корреляций при муковисцидозе и первичной цилиарной дискинезии № 122032300396-1»The research was performed within the state assignment “Comprehensive analysis of genophenotypic correlations in cystic fibrosis and primary ciliary dyskinesia”, no. 122032300396-1 by Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics” of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationReferencesDe Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (3): 220–231. DOI: 10.1056/nejmc1510466.Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (3): 220–231. DOI: 10.1056/nejmc1510466.Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата «Трикафта». Доступно на: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bf582a60-1e93-441e-9062-e4bffc15d4d1The State Register of Medicines. [Instructions for use of the medicinal product “Trikafta”]. Available at: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bf582a60-1e93-441e-9062-e4bffc15d4d1 (in Russian).Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата «Оркамби». Доступно на: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff37d270-1afb-45ca-bbc7-521ff7e0ac41The State Register of Medicines. [Instructions for use of the medicinal product “Orkambi”]. Available at: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff37d270-1afb-45ca-bbc7-521ff7e0ac41 (in Russian).Dagenais R.V.E., Su V.C.H., Quon B.S. Real-World safety of CFTR modulators in the treatment of cystic fibrosis : a systematic review. J. Clin. Med. 2020; 10 (1): 23. DOI: 10.3390/jcm10010023.Dagenais R.V.E., Su V.C.H., Quon B.S. Real-World safety of CFTR modulators in the treatment of cystic fibrosis : a systematic review. J. Clin. Med. 2020; 10 (1): 23. DOI: 10.3390/jcm10010023.Labaste A., Ohlmann C., Mainguy C. et al. Real-life acute lung function changes after Lumacaftor/Ivacaftor first administration in pediatric patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2017; 16 (6): 709–712. DOI: 10.1016/j.jcf.2017.05.002.Labaste A., Ohlmann C., Mainguy C. et al. Real-life acute lung function changes after Lumacaftor/Ivacaftor first administration in pediatric patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2017; 16 (6): 709–712. DOI: 10.1016/j.jcf.2017.05.002.Wark P.A.B., Cookson K., Thiruchelvam T. et al. Lumacaftor/Ivacaftor improves exercise tolerance in patients with cystic fibrosis and severe airflow obstruction. BMC Pulm. Med. 2019; 19 (1): 106. DOI: 10.1186/s12890-019-0866-y.Wark P.A.B., Cookson K., Thiruchelvam T. et al. Lumacaftor/Ivacaftor improves exercise tolerance in patients with cystic fibrosis and severe airflow obstruction. BMC Pulm. Med. 2019; 19 (1): 106. DOI: 10.1186/s12890-019-0866-y.Heijerman H.G., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the Elexacaftor plus Tezacaftor plus Ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2020; 395 (10238):1694]. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940–1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.Heijerman H.G., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the Elexacaftor plus Tezacaftor plus Ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2020; 395 (10238):1694]. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940–1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.Milla C.E., Ratjen F., Marigowda G. et al. Lumacaftor/Ivacaftor in patients aged 6–11 years with cystic fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 195 (7): 912–920. DOI: 10.1164/rccm.201608-1754OC.Milla C.E., Ratjen F., Marigowda G. et al. Lumacaftor/Ivacaftor in patients aged 6–11 years with cystic fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 195 (7): 912–920. DOI: 10.1164/rccm.201608-1754OC.McNamara J.J., McColley S.A., Marigowda G. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Lumacaftor and Ivacaftor combination therapy in children aged 2–5 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: an open-label phase 3 study. Lancet Respir. Med. 2019; 7 (4): 325–35. DOI: 10.1016/s2213-2600(18)30460-0.McNamara J.J., McColley S.A., Marigowda G. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Lumacaftor and Ivacaftor combination therapy in children aged 2–5 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: an open-label phase 3 study. Lancet Respir. Med. 2019; 7 (4): 325–35. DOI: 10.1016/s2213-2600(18)30460-0.Arslan M. Chalmers S., Rentfrow K. et al. Suicide attempts in adolescents with cystic fibrosis on Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor therapy. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (3): 427–430. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.01.015.Arslan M. Chalmers S., Rentfrow K. et al. Suicide attempts in adolescents with cystic fibrosis on Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor therapy. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (3): 427–430. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.01.015.Sakon C., Vogt H., Brown C.D., Tillman E.M. A survey assessing the impact of COVID-19 and Elexacaftor/Tezacaftor/Ifavacaftor on both physical and mental health in adults with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2023; 58 (3): 662–664. DOI: 10.1002/ppul.26260Sakon C., Vogt H., Brown C.D., Tillman E.M. A survey assessing the impact of COVID-19 and Elexacaftor/Tezacaftor/Ifavacaftor on both physical and mental health in adults with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2023; 58 (3): 662–664. DOI: 10.1002/ppul.26260.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.