pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2025-35-2-262-268pulmo-4688Research ArticleЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИPRACTICAL NOTESРазвитие токсического лекарственного гепатита у пациента c муковисцидозом – медленного метаболизатора лекарственных препаратовThe development of toxic drug-induced hepatitis in a slow metabolizer with cystic fibrosishttps://orcid.org/0000-0001-8005-5121ФатхуллинаИ. Р.FatkhullinaI. R.

Ирина Ринатовна Фатхуллина, заведующая отделением, врач-педиатр, научный сотрудник

отделение муковисцидоза; отдел наследственных и метаболических заболеваний; научно-клинический отдел муковисцидоза

115522; ул. Москворечье, 1; Москва; 141009; ул. Коминтерна, 24А, стр. 1; Московская обл.; Мытищи

тел.: (495) 111-03-03

Author ID: 1124891

Irina R. Fatkhullina, Head of the Department, pediatri-cian, research fellow, Researcher

Cystic Fibrosis Department;  Department of Hereditary and Metabolic Diseases; Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow; 141009; ul. Kominterna 124A, build. 1; Moskovskaya obl., Mytishchi

tel.: (495) 111-03-03

Author ID: 1124891

irina_hatmulina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Елена Ивановна Кондратьева, д. м. н., профессор, заместитель директора Центра, руководитель отдела, заведующая кафедрой

Центр муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра генетики болезней дыхательной системы

115522; ул. Москворечье, 1; Москва; 141009; ул. Коминтерна, 24А, стр. 1; Московская обл.; Мытищи

тел.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783–2021

Elena I. Kondratyeva, Doctor of Medicine, Professor, Deputy Director of the Center, Head of the Department

Cystic Fibrosis Center; Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis; Department of Genetics of Diseases of the Respiratory System

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow; 141009; ul. Kominterna 124A, build. 1; Moskovskaya obl., Mytishchi

tel.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783–2021

elenafpk@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow RegionRussian Federation202518042025352262268Copyright © Фатхуллина И.Р., Кондратьева Е.И., 20252025Фатхуллина И.Р., Кондратьева Е.И.Fatkhullina I.R., Kondratyeva E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4688

   Проблема повышенного риска развития нежелательных реакций у пациентов с генетически обусловленными особенностями метаболизма лекарственных средств продолжает активно изучаться.

   Целью работы явилась демонстрация важности учета фармакогенетических особенностей и взаимодействия лекарственных препаратов (ЛП) при лечении муковисцидоза (МВ).

   Результаты

   Результаты. В статье приводится клиническое наблюдение токсического гепатита у 11-летнего ребенка с МВ (генотип F508del/F508del в гене CFTR) и синдромом Жильбера (генотип 7ТА/7ТА в гене UGT1A1), получавшего таргетную терапию ЛП элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор + ивакафтор, спровоцированного взаимодействием с другими ЛП – умеренными ингибиторами CYP3A (флуконазол и пирантел), назначенными самостоятельно без консультации врача.

   Заключение

   Заключение. При назначении на фоне CFTR-модуляторов других ЛП необходимо учитывать взаимодействие препаратов согласно инструкции, желательно определять наличие синдрома Жильбера с учетом пожизненного применения таргетной терапии.

   The increased risk of adverse drug reactions in patients with genetically determined features of drug metabolism is actively studied.

   The aim was to demonstrate the importance of taking into account pharmacogenetic features and drug interactions for the treatment of cystic fibrosis.

   Results

   Results. The article describes a case of toxic hepatitis in an 11-year-old child with cystic fibrosis (genotype F508del/F508del in the CFTR gene) and Gilbert’s syndrome (genotype 7TA/7TA in the UGT1A1 gene), who received targeted therapy with the drug elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor + ivacaftor. The adverse reaction was provoked by interactions with other drugs, moderate CYP3A inhibitors (fluconazole and pyrantel) that were self-prescribed without consulting the doctor.

   Conclusion

   Conclusion. When prescribing other drugs against the CFTR modulator treatment, it is necessary to take into account the interactions between the drugs according to the drug labels and it is advisable to determine the presence of Gilbert’s syndrome because of the lifelong use of targeted therapy.

муковисцидозмодуляторы CFTRтаргетная терапиятоксический гепатитсиндром Жильберафармакогенетикаcystic fibrosisCFTR modulatorstargeted therapytoxic hepatitisGilbert’s syndromepharmacogeneticsИсследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы «Разработка медицинской технологии прогнозирования и оценки эффективности и безопасности терапии CFTR модуляторами муковисцидоза» (№ госрегистрации: 123052200007-4)The study was carried out as part of the research “Development of a medical technology for predicting and assessing the effectiveness and safety of therapy with CFTR modulators for cystic fibrosis” (state registration number: 123052200007-4)ReferencesSouthern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt S.J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 8 (8): CD010966. DOI: 10.1002/14651858.CD010966.pub2.Southern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt S.J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 8 (8): CD010966. DOI: 10.1002/14651858.CD010966.pub2.Heijerman H.G.M., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940–1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.Heijerman H.G.M., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940–1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.Zemanick E.T., Taylor-Cousar J.L., Davies J. et al. A phase 3 open-label study of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in children 6 through 11 years of age with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 203 (12): 1522–1532. DOI: 10.1164/rccm.202102-0509OC.Zemanick E.T., Taylor-Cousar J.L., Davies J. et al. A phase 3 open-label study of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in children 6 through 11 years of age with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 203 (12): 1522–1532. DOI: 10.1164/rccm.202102-0509OC.Видаль. Трикафта (Trikafta): инструкция по применению. Доступно на: https://www.vidal.ru/drugs/trikafta [Дата обращения: 10. 01. 25].Vidal. [Trikafta: Instructions for medical use]. Available at: https://www.vidal.ru/drugs/trikafta [Accessed: January 10, 2025] (in Russian).Союз педиатров России. Таргетная терапия кистозного фиброза (муковисцидоза). Методические рекомендации. 2023. Доступно на: https://www.pediatr-russia.ru/information/events/program/Таргетная_терапия_МВ_методреком_2023_compressed.pdfThe Union of Pediatricians of Russia. [Targeted therapy for cystic fibrosis. Methodological recommendations]. 2023. Available at: https://www.pediatr-russia.ru/information/events/program/Таргетная_терапия_МВ_методреком_2023_compressed.pdf [Accessed: January 10, 2025] (in Russian).Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 85–115. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.Ivashkin V.T., Baranovskiy A.Ju., Raihelson K.L. et al. [Drug-induced liver injuries (clinical guidelines for physicians)]. Rossiyskiy zhurnal gastroyenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2019; 29 (1): 85–115. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131 (in Russian).Delemos A.S., Foureau D.M., Jacobs C. et al. Drug-induced liver injurywith autoimmune features. Semin. Liver Dis. 2014; 34 (2): 194–204. DOI: 10.1055/s-0034-1375959.Delemos A.S., Foureau D.M., Jacobs C. et al. Drug-induced liver injurywith autoimmune features. Semin. Liver Dis. 2014; 34 (2): 194–204. DOI: 10.1055/s-0034-1375959.Союз педиатров России. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdf [Дата обращения: 10. 01. 25].The Union of Pediatricians of Russia. [Clinical guidelines: Cystic fibrosis. 2021. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdf [Accessed: January 10, 2025] (in Russian).Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89 (6): 806–815. DOI: 10.1038/clpt.2011.58.Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89 (6): 806–815. DOI: 10.1038/clpt.2011.58.Stine J.G., Lewis J.H. Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury : a systematic review. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 10 (4): 517–536. DOI: 10.1586/17474124.2016.1127756.Stine J.G., Lewis J.H. Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury : a systematic review. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 10 (4): 517–536. DOI: 10.1586/17474124.2016.1127756.Leise M.D., Poterucha J.J., Talwalkar J.A. Drug-induced liver injury. Mayo Clin. Proc. 2014; 89 (1): 95–106. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.09.016.Leise M.D., Poterucha J.J., Talwalkar J.A. Drug-induced liver injury. Mayo Clin. Proc. 2014; 89 (1): 95–106. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.09.016.Sanabria-Cabrera J., Tabbai S., Niu H. et al. N-Acetylcysteine for the management of non-acetaminophen drug-induced liver injury in adults : a systematic review. Front. Pharmacol. 2022; 13: 876868. DOI: 10.3389/fphar.2022.876868.Sanabria-Cabrera J., Tabbai S., Niu H. et al. N-Acetylcysteine for the management of non-acetaminophen drug-induced liver injury in adults : a systematic review. Front. Pharmacol. 2022; 13: 876868. DOI: 10.3389/fphar.2022.876868.Perlamutrov Y., Bakulev A., Korsunskaya I. et al. Ademetionine in treatment of drug induced liver injury: an observational study in Russian patients, receiving immunosuppressive therapy for psoriasis. Int. J. Pharmac. Sci. Res. 2014; 5 (12): 1000–1007. DOI: 10.13040/IJPSR.0975-8232.5(12).5163-69.Perlamutrov Y., Bakulev A., Korsunskaya I. et al. Ademetionine in treatment of drug induced liver injury: an observational study in Russian patients, receiving immunosuppressive therapy for psoriasis. Int. J. Pharmac. Sci. Res. 2014; 5 (12): 1000–1007. DOI: 10.13040/IJPSR.0975-8232.5(12).5163-69.Райхельсон К.Л., Буеверов А.О., Кондрашина Э.А. и др. Внутрипеченочный холестаз при хронических заболеваниях печени и роль адеметионина в его лечении (обзор литературы и резолюция Совета экспертов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024; 34 (4): 20–33. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-1167-3098-1.Reichelson K.L., Bueverov A.O., Kondrashina E.A. et al. [Intrahepatic cholestasis in chronic liver diseases and the role of ademetionine in its treatment : A literature review and resolution of the Expert Council]. Rossiyskiy zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2024; 34 (4): 20–33. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-1167-3098-1 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.