pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2024-34-6-857-868pulmo-4591Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESОценка действия CFTR-модуляторов при наличии в генотипе пациентов с муковисцидозом варианта сплайсинга 2789+5G>ATherapeutic effect of CFTR modulators in cystic fibrosis patients with the 2789+5G>A splice variant in the genotypehttps://orcid.org/0000-0002-2195-3025КрасноваМ. Г.KrasnovaM. G.

Краснова Мария Геннадьевна – аспирант, младший научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Maria G. Krasnova - Postgraduate Student, Junior Researcher, Laboratory of Stem Cell Genetics.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

krasnova.m.g.0605@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5035-6396ЕфремоваА. С.EfremovaA. S.

Ефремова Анна Сергеевна – к. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Anna S. Efremova - Candidate of Biology, Leading research scientist of Stem cell genetics laboratory.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

anna.efremova.83@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8814-5532МельяновскаяЮ. Л.MelyanovskayaYu. L.

Мельяновская Юлия Леонидовна – к. м. н., старший научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Yuliya L. Melyanovskaya - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

melcat@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9642-0947КрасовскийС. А.KrasovskiyS. A.

Красовский Станислав Александрович – к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории муковисцидоза НИИП Федерального медико-биологического агентства; ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; врач-пульмонолог отделения респираторной медицины ГКБ имени С.С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; 115446, Москва, Коломенский проезд, 4; тел: (926) 273-76-34

Stanislav A. Krasovskiy - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Laboratory of Cystic Fibrosis, FSBI “Pulmonology Scientific Research Institute” under Federal Medical and Biological Agency RF; Leading Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Research Centre for Medical Genetics”; Pulmonologist, Department of Respiratory Medicine, MSBHI “Moscow City Hospital named after S.S. Yudin”, Moscow Healthcare Department.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; Orekhovyy bul’var 28, Moscow, 115682; Kolomenskiy pr. 4, Moscow, 115446; tel.: (926) 273-76-34

sa_krasovsky@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2066-0009МокроусоваД. О.MokrousovaD. O.

Мокроусова Диана Олеговна - младший научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Diana O. Mokrousova - Junior Researcher, Laboratory of Stem Cell Genetics.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

diana-mok2000@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0481-256XБухароваТ. Б.BukharovaT. B.

Бухарова Татьяна Борисовна – к. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Tatiana B. Bukharova - Candidate of Biology, Leading Researcher, Stem Cell Genetics Laboratory.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

bukharova-rmt@yandex.ruБулатенкоН. В.BulatenkoN. V.

Булатенко Наталья Вадимовна – младший научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Natalya V. Bulatenko - Junior Researcher, Laboratory of Stem Cell Genetics.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

bnv695@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Кондратьева Елена Ивановна – д. м. н., профессор, заведующая научноклиническим отделом муковисцидоза, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (499) 324-15-01

Elena I. Kondratyeva - Doctor of Medicine, Professor, Head of the Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Head of the Department of Genetics of Respiratory System Diseases, Institute of Higher and Additional Professional Education.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; (499) 324-15-01

elenafpk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2438-1605ГольдштейнД. В.GoldshteinD. V.

Гольдштейн Дмитрий Вадимович – д. б. н., профессор, заведующий лабораторией генетики стволовых клеток.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Dmitry V. Goldshtein - Doctor of Biology Professor, Head of the Stem Cell Genetics Laboratory.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (495) 324-20-24

dvgoldrm7@gmail.comФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; Federal State Budgetary Institution “Pulmonology Scientific Research Institute” under Federal Medical and Biological Agency of Russian Federation; Moscow State Budgetary Healthcare Institution “Moscow City Hospital named after S.S. Yudin”, Moscow Healthcare DepartmentRussian Federation202411122024346857868Copyright © Краснова М.Г., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л., Красовский С.А., Мокроусова Д.О., Бухарова Т.Б., Булатенко Н.В., Кондратьева Е.И., Гольдштейн Д.В., 20242024Краснова М.Г., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л., Красовский С.А., Мокроусова Д.О., Бухарова Т.Б., Булатенко Н.В., Кондратьева Е.И., Гольдштейн Д.В.Krasnova M.G., Efremova A.S., Melyanovskaya Y.L., Krasovskiy S.A., Mokrousova D.O., Bukharova T.B., Bulatenko N.V., Kondratyeva E.I., Goldshtein D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4591

Около 13 % всех вариантов, вызывающих проявление муковисцидоза (МВ), являются вариантами сплайсинга в гене CFTR, однако на данный момент такие варианты изучены недостаточно.

Целью исследования явилось изучение варианта сплайсинга 2789+5G>A на фенотипические проявления МВ и эффективность таргетной терапии на модели кишечных органоидов (КО) у пациентов с генотипами 2789+5G>A/L732X и 2789+5G>A/CFTRdele2,3.

Материалы и методы

Материалы и методы. Представлены клинические особенности течения МВ у 2 пациентов-носителей варианта 2789+5G>A в гетерозиготном состоянии с генетическими вариантами гена CFTR I и VII классов. Использованы данные истории болезни, метод определения разницы кишечных потенциалов (ОРКП), метод КО, форсколиновый тест.

Результаты

Результаты. Определена клиническая картина: течение заболевания средней тяжести, сохранность поджелудочной железы. Также методом ОРКП показана сохранность функции хлорного канала. По данным исследования культуры КО, полученной из ткани кишечника, показана умеренная остаточная функциональная активность хлорного канала. Кроме того, установлена чувствительность варианта 2789+5G>A к действию всех протестированных CFTR-модуляторов.

Заключение

Заключение. Установлено, что вариант сплайсинга 2789+5G>A характеризуется умеренной остаточной функциональной активностью CFTR-канала, чувствителен ко всем таргетным препаратам, однако самым эффективным CFTR-модулятором при данном варианте является тезакафтор.

About 13% of all variants causing cystic fibrosis are splice variants of the CFTR gene; at the moment, such variants are not well studied.

The aim was to investigate the effect of the splicing variant 2789+5G>A on the phenotypic manifestations of cystic fibrosis and the effectiveness of targeted therapy in an intestinal organoids model in the patients with genotypes 2789+5G>A/L732X and 2789+5G>A/CFTRdele2,3.

Methods

Methods. The medical history data, intestinal current measurement (ICM), and forskolin-induced swelling assay in the intestinal organoids were used.

Results

Results. The clinical features of the course of CF in 2 patients, carriers of the 2789+5G>A variant in a heterozygous state with genetic variants of the CFTR gene of classes I and VII, are presented. Clinical picture: the disease is of moderate severity; the pancreas is sufficient. The ICM method demonstrated the preservation of the chloride channel function. Assays on the cultured organoids obtained from the intestinal tissue showed moderate residual functional activity of the chloride channels. In addition, the 2789+5G>A variant is sensitive to all tested CFTR modulators.

Conclusions

Conclusions. The splicing variant 2789+5G>A is characterized by moderate residual functional activity of the CFTR channel and is sensitive to all targeted treatments. However, the most effective CFTR modulator for this genetic variant is tezacaftor.

CFTRмуковисцидозопределение разности кишечных потенциаловкишечные органоидыфорсколиновый тесттаргетная терапияCFTRcystic fibrosisintestinal current measurementintestinal organoidsforskolin-induced swellingtargeted therapyРабота выполнена в рамках государственного задания Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииThis research was funded by the state assignment of Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics” of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationReferencesClinical and functional translation of CFTR. Available at: https://cftr2.org/ [Accessed: September 25, 2024].Clinical and functional translation of CFTR. Available at: https://cftr2.org/ [Accessed: September 25, 2024].Persico I., Feresin A., Faleschini M. et al. Things come in threes: a new complex allele and a novel deletion within the CFTR gene complicate an accurate diagnosis of cystic fibrosis. Mol. Genet. Genomic Med. 2022; 10 (6): e1926. DOI: 10.1002/mgg3.1926.Persico I., Feresin A., Faleschini M. et al. Things come in threes: a new complex allele and a novel deletion within the CFTR gene complicate an accurate diagnosis of cystic fibrosis. Mol. Genet. Genomic Med. 2022; 10 (6): e1926. DOI: 10.1002/mgg3.1926.Santos L., Nascimento R., Duarte A. et al. Mutation – class dependent signatures outweigh disease – associated processes in cystic fibrosis cells. Cell Biosci. 2023; 13 (1): 26. DOI: 10.1186/s13578-023-00975-y.Santos L., Nascimento R., Duarte A. et al. Mutation – class dependent signatures outweigh disease – associated processes in cystic fibrosis cells. Cell Biosci. 2023; 13 (1): 26. DOI: 10.1186/s13578-023-00975-y.Красовский С.А., Старинова М.А., Воронкова А.Ю. и др., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2021 год. СПб: Благотворительный фонд «Острова»; 2023. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdf?ysclid=m3fmyk2yyy875238135Krasovsky S.A., Starinova M.A., Voronkova A.Yu. et al., eds. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2021]. St. Petersburg: Charitable Foundation “Ostrova”; 2023. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdf?ysclid=m3fmyk2yyy875238135 (in Russian).Cystic Fibrosis Foundation. CFTR modulator therapies. Available at: https://www.cff.org/managing-cf/cftr-modulator-therapiesCystic Fibrosis Foundation. CFTR modulator therapies. Available at: https://www.cff.org/managing-cf/cftr-modulator-therapiesDeletang K., Taulan-Cadars M. Splicing mutations in the CFTR gene as therapeutic targets. Gene Ther. 2022; 29 (7-8): 399–406. DOI: 10.1038/s41434-022-00347-0.Deletang K., Taulan-Cadars M. Splicing mutations in the CFTR gene as therapeutic targets. Gene Ther. 2022; 29 (7-8): 399–406. DOI: 10.1038/s41434-022-00347-0.Dos Anjos F., Wruck J., do Carmo T. et al. Pancreatic Insufficiency in a Child with p.Gly542* and c.2657+5G>a heterozygote CFTR: a case report. Clin. Med. Res. 2022; 20 (1): 46–51. DOI: 10.3121/cmr.2022.1618.Dos Anjos F., Wruck J., do Carmo T. et al. Pancreatic Insufficiency in a Child with p.Gly542* and c.2657+5G>a heterozygote CFTR: a case report. Clin. Med. Res. 2022; 20 (1): 46–51. DOI: 10.3121/cmr.2022.1618.Kalydeco. Who Kalydeco is for. Доступно на: https://www.kalydeco.com/who-kalydecoKalydeco. Who Kalydeco is for. Доступно на: https://www.kalydeco.com/who-kalydecoSymdeko. Who Symdeko is for. Доступно на: https://www.symdeko.com/who-symdeko-is-forSymdeko. Who Symdeko is for. Доступно на: https://www.symdeko.com/who-symdeko-is-forMuilwijk D., de Poel E., van Mourik P. et al. Forskolin-induced organoid swelling is associated with long-term cystic fibrosis disease progression. Eur. Respir. J. 2022; 60 (2): 2100508. DOI: 10.1183/13993003.00508-2021.Muilwijk D., de Poel E., van Mourik P. et al. Forskolin-induced organoid swelling is associated with long-term cystic fibrosis disease progression. Eur. Respir. J. 2022; 60 (2): 2100508. DOI: 10.1183/13993003.00508-2021.Lopes-Pacheco M. CFTR modulators: the changing face of cystic fibrosis in the era of precision medicine. Front. Pharmacol. 2020; 10: 1662. DOI: 10.3389/fphar.2019.01662.Lopes-Pacheco M. CFTR modulators: the changing face of cystic fibrosis in the era of precision medicine. Front. Pharmacol. 2020; 10: 1662. DOI: 10.3389/fphar.2019.01662.Bengtson C., Silswal N., Baumlin N. et al. The CFTR amplifier nesolicaftor rescues TGFβ 1 inhibition of modulator-corrected F508del CFTR function. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (18): 10956. DOI: 10.3390/ijms231810956.Bengtson C., Silswal N., Baumlin N. et al. The CFTR amplifier nesolicaftor rescues TGFβ 1 inhibition of modulator-corrected F508del CFTR function. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (18): 10956. DOI: 10.3390/ijms231810956.Melyanovskaya J., Kondratyeva E., Kutsev S. Determination of reference values for the method of intestinal current measurement in the Russian Federation. Med. News North Caucasus. 2020; 15 (2). DOI: 10.14300/mnnc.2020.15039.Melyanovskaya J., Kondratyeva E., Kutsev S. Determination of reference values for the method of intestinal current measurement in the Russian Federation. Med. News North Caucasus. 2020; 15 (2). DOI: 10.14300/mnnc.2020.15039.Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088.Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088.de Winter-de Groot K.M., Berkers G., Marck-van der Wilt R.E.P. et al. Forskolin-induced swelling of intestinal organoids correlates with disease severity in adults with cystic fibrosis and homozygous F508del mutations. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (4): 614–619. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.10.022.de Winter-de Groot K.M., Berkers G., Marck-van der Wilt R.E.P. et al. Forskolin-induced swelling of intestinal organoids correlates with disease severity in adults with cystic fibrosis and homozygous F508del mutations. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (4): 614–619. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.10.022.Мельяновская Л.Ю., Кондратьева Е.И., Куцев С.И. Определение референтных значений для метода определения разности кишечных потенциалов в Российской Федерации. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020; 15 (2): 162–166. DOI: 10.14300/mnnc.2020.15039.Melyanovskaya L.Yu., Kondratyeva E.I., Kutsev S. I. [Determination of reference values for the method of determining the difference in intestinal potentials in the Russian Federation]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2020; 15: 162–166. DOI: 10.14300/mnnc.2020.15039 (in Russian).Guimbellot J., Sharma J., Rowe S. Toward inclusive therapy with CFTR modulators: progress and challenges. Pediatr. Pulmonol. 2017; 52 (Suppl. 48): S4–14. DOI: 10.1002/ppul.23773.Guimbellot J., Sharma J., Rowe S. Toward inclusive therapy with CFTR modulators: progress and challenges. Pediatr. Pulmonol. 2017; 52 (Suppl. 48): S4–14. DOI: 10.1002/ppul.23773.Clancy J., Szczesniak R., Ashlock M. et al. Multicenter intestinal current measurements in rectal biopsies from CF and non-CF subjects to monitor CFTR function. PLoS ONE. 2013; 8 (9): e73905. DOI: 10.1371/journal.pone.0073905.Clancy J., Szczesniak R., Ashlock M. et al. Multicenter intestinal current measurements in rectal biopsies from CF and non-CF subjects to monitor CFTR function. PLoS ONE. 2013; 8 (9): e73905. DOI: 10.1371/journal.pone.0073905.Vonk A., van Mourik P., Ramalho A. et al. Protocol for application, standardization and validation of the forskolin-induced swelling assay in cystic fibrosis human colon organoids. STAR Protoc. 2020; 1 (1): 100019. DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100019.Vonk A., van Mourik P., Ramalho A. et al. Protocol for application, standardization and validation of the forskolin-induced swelling assay in cystic fibrosis human colon organoids. STAR Protoc. 2020; 1 (1): 100019. DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100019.Boj S., Vonk A., Statia M. et al. Forskolin-induced swelling in intestinal organoids: an in vitro assay for assessing drug response in cystic fibrosis patients. J. Vis. Exp. 2017; (120): 55159. DOI: 10.3791/55159.Boj S., Vonk A., Statia M. et al. Forskolin-induced swelling in intestinal organoids: an in vitro assay for assessing drug response in cystic fibrosis patients. J. Vis. Exp. 2017; (120): 55159. DOI: 10.3791/55159.Мельяновская Ю. Л. Молекулярная эпидемиология муковисцидоза в Российской Федерации и комплексная оценка патогенетической роли вариантов гена CFTR на основе изучения функции эпителиальных ионных каналов (ENaC, CFTR, CaCCs): Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2023.Melyanovskaya Yu.L. [Molecular epidemiology of cystic fibrosis in the Russian Federation and a comprehensive assessment of the pathogenetic role of CFTR gene variants based on studying the function of epithelial ion channels (ENaC, CFTR, CaCCs)]: Dis. Moscow; 2023 (in Russian).Highsmith W., Burch L., Zhou Z. et al. Identification of a splice site mutation (2789 + 5G>A) associated with small amounts of normal CFTR mRNA and mild cystic fibrosis. Hum. Mutat. 1997; 9 (4): 332–338. DOI: 10.1002/(sici)1098-1004(1997)9:4%3C332::aid-humu5%3E3.0.co;2-7Highsmith W., Burch L., Zhou Z. et al. Identification of a splice site mutation (2789 + 5G>A) associated with small amounts of normal CFTR mRNA and mild cystic fibrosis. Hum. Mutat. 1997; 9 (4): 332–338. DOI: 10.1002/(sici)1098-1004(1997)9:4%3C332::aid-humu5%3E3.0.co;2-7Dörk T., Mekus F., Schmidt K. et al. Detection of more than 50 different CFTR mutations in a large group of German cystic fibrosis patients. Hum. Genet. 1994; 94 (5): 533–542. DOI: 10.1007/BF00211022.Dörk T., Mekus F., Schmidt K. et al. Detection of more than 50 different CFTR mutations in a large group of German cystic fibrosis patients. Hum. Genet. 1994; 94 (5): 533–542. DOI: 10.1007/BF00211022.Duguépéroux I., De Braekeleer M. The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G->A alleles are associated with a mild CF phenotype. Eur. Respir. J. 2005; 25 (3): 468–473. DOI: 10.1183/09031936.05.10100004.Duguépéroux I., De Braekeleer M. The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G->A alleles are associated with a mild CF phenotype. Eur. Respir. J. 2005; 25 (3): 468–473. DOI: 10.1183/09031936.05.10100004.Van Barneveld A., Stanke F., Claass A. et al. CFTR protein analysis of splice site mutation 2789+5G->A. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (2): 165–167. DOI: 10.1016/j.jcf.2007.07.007.Van Barneveld A., Stanke F., Claass A. et al. CFTR protein analysis of splice site mutation 2789+5G->A. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (2): 165–167. DOI: 10.1016/j.jcf.2007.07.007.Bell S., De Boeck K., Amaral M. New pharmacological approaches for cystic fibrosis: Promises, progress, pitfalls. Pharmacol. Therapeutics. 2015; 145: 19–34. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.06.005.Bell S., De Boeck K., Amaral M. New pharmacological approaches for cystic fibrosis: Promises, progress, pitfalls. Pharmacol. Therapeutics. 2015; 145: 19–34. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.06.005.Masvidal L., Igreja S., Ramos M. et al. Assessing the residual CFTR gene expression in human nasal epithelium cells bearing CFTR splicing mutations causing cystic fibrosis. Eur. J. Hum. Genet. 2014; 22 (6):784–791. DOI: 10.1038/ejhg.2013.238.Masvidal L., Igreja S., Ramos M. et al. Assessing the residual CFTR gene expression in human nasal epithelium cells bearing CFTR splicing mutations causing cystic fibrosis. Eur. J. Hum. Genet. 2014; 22 (6):784–791. DOI: 10.1038/ejhg.2013.238.Pranke I., Golec A., Hinzpeter A. et al. Emerging therapeutic approaches for cystic fibrosis. Front. Pharmacol. 2019; 10: 121. DOI: 10.3389/fphar.2019.00121.Pranke I., Golec A., Hinzpeter A. et al. Emerging therapeutic approaches for cystic fibrosis. Front. Pharmacol. 2019; 10: 121. DOI: 10.3389/fphar.2019.00121.Tümmler B. Post-approval studies with the CFTR modulators Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor. Front. Pharmacol. 2023; 14: 1158207. DOI: 10.3389/fphar.2023.1158207.Tümmler B. Post-approval studies with the CFTR modulators Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor. Front. Pharmacol. 2023; 14: 1158207. DOI: 10.3389/fphar.2023.1158207.Hanger S., Felton I., Ukor E. et al. The effectiveness of CFTR modulators in people with CF and rare mutations: a real-world study. Pediatr. Pulmonol. 2024; 59 (1): 221–224. DOI: 10.1002/ppul.26713.Hanger S., Felton I., Ukor E. et al. The effectiveness of CFTR modulators in people with CF and rare mutations: a real-world study. Pediatr. Pulmonol. 2024; 59 (1): 221–224. DOI: 10.1002/ppul.26713.Amistadi S., Maule G., Ciciani M. et al. Functional restoration of a CFTR splicing mutation through RNA delivery of CRISPR adenine base editor. Mol. Ther. 2023; 31 (6): 1647–1660. DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.03.004.Amistadi S., Maule G., Ciciani M. et al. Functional restoration of a CFTR splicing mutation through RNA delivery of CRISPR adenine base editor. Mol. Ther. 2023; 31 (6): 1647–1660. DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.03.004.Igreja S., Clarke L., Botelho H. Correction of a cystic fibrosis splicing mutation by antisense oligonucleotides. Hum. Mutat. 2016; 37 (2): 209–215. DOI: 10.1002/humu.22931.Igreja S., Clarke L., Botelho H. Correction of a cystic fibrosis splicing mutation by antisense oligonucleotides. Hum. Mutat. 2016; 37 (2): 209–215. DOI: 10.1002/humu.22931.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.