pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2024-34-2-218-224pulmo-4443Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESЭффективность и безопасность тройной терапии (элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор) у детей с муковисцидозом: 12-месячное наблюдениеEfficacy and safety of triple therapy (elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor) in children with cystic fibrosis: 12-month follow-uphttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Кондратьева Елена Ивановна – д. м. н., профессор, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; заместитель директора по научной работе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской

115478, Москва, ул. Москворечье, 1,

141009, Московская обл., Мытищи, ул. Коминтерна, 24А, стр. 1

Elena I. Kondratyeva, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Head of the Department of Genetics of Respiratory System Diseases, Institute of Higher and Additional Professional Education, Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; Deputy Director for Research, State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow Region

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522,

ul. Kominterna 124A, build. 1, Moskovskaya obl., Mytishchi, 141009

 

elenafpk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5214-8072ОдинаеваН. Д.OdinaevaN. D.

Одинаева Нуринисо Джумаевна – д. м. н., профессор, директор

141009, Московская обл., Мытищи, ул. Коминтерна, 24А, стр. 1

Nuriniso D. Odinaeva, Doctor of Medicine, Professor, Director

ul. Kominterna 124A, build. 1, Moskovskaya obl., Mytishchi, 141009

nig05@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0317-0502ПасноваЕ. В.RepjevaE. V.

Паснова Екатерина Витальевна – руководитель образовательного центра

141009, Московская обл., Мытищи, ул. Коминтерна, 24А, стр. 1

Ekaterina V. Pasnova, Head of the educational center

ul. Kominterna 124A, build. 1, Moskovskaya obl., Mytishchi, 141009

repjeva.katerina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8005-5121ФатхуллинаИ. Р.FatkhullinaI. R.

Фатхуллина Ирина Ринатовна – научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза, заведующая отделением муковисцидоза Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; врач-педиатр отделения муковисцидоза Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»

115478, Москва, ул. Москворечье, 1,

141009, Московская обл., Мытищи, ул. Коминтерна, 24А, стр. 1

Irina R. Fatkhullina, Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; Pediatrician, Cystic Fibrosis Department, State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow Region

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522,

ul. Kominterna 124A, build. 1, Moskovskaya obl., Mytishchi, 141009

irina_hatmulina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2206-1528ШерманВ. Д.ShermanV. D.

Шерман Виктория Давидовна – к. м. н., ведущий научный сотрудникнаучно-клинического отдела муковисцидоза

115478, Москва, ул. Москворечье, 1

Viktoriya D. Sherman, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Research and Clinical Division of Cystic Fibrosis

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522

tovika@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow RegionRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияState Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow RegionRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»:РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationRussian Federation202429022024342218224Copyright © Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Паснова Е.В., Фатхуллина И.Р., Шерман В.Д., 20242024Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Паснова Е.В., Фатхуллина И.Р., Шерман В.Д.Kondratyeva E.I., Odinaeva N.D., Repjeva E.V., Fatkhullina I.R., Sherman V.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4443

Наиболее эффективным препаратом для таргетной терапии муковисцидоза (МВ) на сегодняшний день является CFTR-модулятор элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор. Он представляет собой комбинацию двух CFTR-корректоров и CFTR-потенциатора, корректирующих основной генетический дефект у пациентов с МВ, несущих в генотипе хотя бы один вариант, указанный в инструкции к препарату. В Российской Федерации дети с МВ в возрасте от 6 лет обеспечиваются таргетным препаратом за счет средств благотворительного фонда «Круг добра».

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности терапии CFTR-модулятором элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор у детей с МВ в течение 12 мес. наблюдения.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проанализированы данные пациентов (n = 48) в возрасте от 6 до 18 лет, включенные в раздел «Таргетная терапия» Регистра пациентов с МВ в Российской Федерации, получавших в 2021 г. таргетную терапию препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор. Для изучения эффективности и безопасности терапии проводился мониторинг нутритивного статуса, потовой пробы, функции внешнего дыхания (ФВД), биохимических параметров крови, артериального давления, состояния хрусталика на фоне проводимой терапии.

Результаты

Результаты. На фоне терапии отмечено увеличение массы тела с 44,1 (± 8,8) до 50,1 (± 7,8) кг (М ± SD) (p < 0,001), роста – со 158,2 (± 9,1) до 161,9 (± 8,7) см (p < 0,001); индекса массы тела – с 17,5 (± 2,3) до 19 (± 1,9) кг / м2 (p < 0,001). Проводимость пота снизилась с 114,8 (± 17,4) ммоль / л NaCl на старте тройной терапии до 73,9 (± 20,6) ммоль / л NaCl (p < 0,001) через 12 мес. лечения. У 28,5 % пациентов отмечена нормализация потового теста (проводимость пота эквивалентна < 50 ммоль / л NaCl). Получены статистически значимые изменения показателей ФВД: значение форсированной жизненной емкости легких возросло с 72,8 (± 21,7) до 86,6 (± 24,4) %долж. (p < 0,001), объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – с 67,2 (± 21,7) до 84,9 (± 28,9) %долж. (p < 0,001).

Заключение

Заключение. По результатам анализа параметров переносимости терапии показан надежный профиль безопасности тройной терапии.

The most effective drug for targeted therapy of cystic fibrosis (CF) today is the CFTR modulator elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. It is a combination of two CFTR correctors and a CFTR potentiator that correct the main genetic defect in patients with CF who carry at least one genetic variant specified in the instructions for use of the drug. In the Russian Federation, children with CF at the age of 6 years and older are provided with a targeted drug at the expense of the Circle of Kindness Charitable Foundation.

The aim of the study was to investigate the efficacy and safety of therapy with the CFTR modulator elexacaftor/thezacaftor/ivacaftor in children with cystic fibrosis during 12 months of follow-up.

Methods

Methods. The data of 48 patients aged 6 to 18 years who received targeted therapy with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in 2021 and were included in the “Targeted therapy” section of the Register of Patients with Cystic Fibrosis in the Russian Federation, were analyzed. To study the effectiveness and safety of the therapy, the patients’ nutritional status, sweat test, respiratory function, blood chemistry, blood pressure, and lens condition were monitored during the therapy.

Results

Results. During therapy, an increase in body weight was noted from 44.1 (± 8.8) to 50.1 (± 7.8) kg (M ± SD) (p < 0.001); height, from 158.2 (± 9.1) to 161.9 (± 8.7) cm (p < 0.001); and BMI, from 17.5 (± 2.3) to 19 (± 1.9) kg / m2 (p < 0.001). The conductivity of sweat decreased from 114.8 (± 17.4) at the start of triple therapy to 73.9 (± 20.6) mmol/l NaCl (p < 0.001) after 12 months of treatment. In 28.5%, the sweat test results returned to normal (the sweat conductivity was equivalent to < 50 mmol / l NaCl). Statistically significant changes in the indices of respiratory function were obtained: the forced vital capacity increased from 72.8%pred. (± 21.7) to 86.6%pred. (± 24.4) (p < 0.001), FEV1 – from 67.2%pred. (± 21.7) to 84.9%pred. (± 28.9) (p < 0.001).

Conclusion

Conclusion. Analysis of the tolerability showed a consistent safety profile of the triple therapy.

муковисцидозCFTR-модуляторытаргетная терапияпотовый тестфункция внешнего дыханияиндекс массы теланежелательные побочные реакцииcystic fibrosisCFTR modulatorstargeted therapysweat testrespiratory functionbody mass indexside effectsРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииThe work was carried within the framework of the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationReferencesBell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.Bardin E., Pastor A., Semeraro M. et al. Modulators of CFTR. Updates on clinical development and future directions. Eur. J. Med. Chem. 2021; 213: 113195. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113195.Bardin E., Pastor A., Semeraro M. et al. Modulators of CFTR. Updates on clinical development and future directions. Eur. J. Med. Chem. 2021; 213: 113195. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113195.Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D.J. et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (44): 18825–18830. DOI: 10.1073/pnas.0904709106.Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D.J. et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (44): 18825–18830. DOI: 10.1073/pnas.0904709106.Barry P.J., Mall M.A., Álvarez A. et al. Triple therapy for cystic fibrosis Phe508del-gating and-residual function genotypes. N. Engl. J. Med. 2021; 385 (9): 815–825. DOI: 10.1056/NEJMoa2100665.Barry P.J., Mall M.A., Álvarez A. et al. Triple therapy for cystic fibrosis Phe508del-gating and-residual function genotypes. N. Engl. J. Med. 2021; 385 (9): 815–825. DOI: 10.1056/NEJMoa2100665.Boyle M.P., De Boeck K. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. Lancet Respir. Med. 2013; 1 (2): 158–163. DOI: 10.1016/S2213-2600(12)70057-7.Boyle M.P., De Boeck K. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. Lancet Respir. Med. 2013; 1 (2): 158–163. DOI: 10.1016/S2213-2600(12)70057-7.Keating D., Marigowda G., Burr L. et al. VX-445–tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N. Engl. J. Med. 2018; 379 (17): 1612–1620. DOI: 10.1056/NEJMoa1807120.Keating D., Marigowda G., Burr L. et al. VX-445–tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N. Engl. J. Med. 2018; 379 (17): 1612–1620. DOI: 10.1056/NEJMoa1807120.Красовский С.А., Старинова А.Ю., Воронкова Е.Л. и др., ред. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2021 год. СПб: Благотворительный фонд «Острова»; 2023. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdfKrasovsky S.A., Starinova M.A., Voronkova A.Yu. et al., eds. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2021]. St. Petersburg: Blagotvoritel’nyy fond “Ostrova”; 2023. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdf (in Russian).Cystic Fibrosis Foundation. 2019 Patient Registry: Annual Data Report. 2020. Available at: https://www.cff.org/Cystic Fibrosis Foundation. 2019 Patient Registry: Annual Data Report. 2020. Available at: https://www.cff.org/ECFS. ECFS Patient Registry. Annual Report. 2021. Available at: https://www.ecfs.eu/projects/ecfs-patient-registry/annual-reportsECFS. ECFS Patient Registry. Annual Report. 2021. Available at: https://www.ecfs.eu/projects/ecfs-patient-registry/annual-reportsMiddleton P.G., Mall M.A., Dřevínek P. et al. Elexacaftortezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.Middleton P.G., Mall M.A., Dřevínek P. et al. Elexacaftortezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.Ribeiro A.S., Azevedo P., Lopes C., Veloso P. Sweat chloride concentration as a surrogate marker of CFTR modulator therapy response. Eur. Respir. J. 2023, 62 (Suppl. 67): PA2157. DOI: 10.1183/13993003.congress-2023.pa2157.Ribeiro A.S., Azevedo P., Lopes C., Veloso P. Sweat chloride concentration as a surrogate marker of CFTR modulator therapy response. Eur. Respir. J. 2023, 62 (Suppl. 67): PA2157. DOI: 10.1183/13993003.congress-2023.pa2157.Wainwright C., McColley S.A., McNally P. et al. Long-term safety and efficacy of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children aged ≥ 6 years with cystic fibrosis and at least one F508del allele: a phase 3, open-label clinical trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2023; 208 (1): 68–78. DOI: 10.1164/rccm.202301-0021OC.Wainwright C., McColley S.A., McNally P. et al. Long-term safety and efficacy of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children aged ≥ 6 years with cystic fibrosis and at least one F508del allele: a phase 3, open-label clinical trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2023; 208 (1): 68–78. DOI: 10.1164/rccm.202301-0021OC.Zemanick E.T., Taylor-Cousar J.L., Davies J. et al. A phase 3 open-label study of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children 6 through 11 years of age with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 203 (13): 1522–1532. DOI: 10.1164/rccm.202102-0509OC.Zemanick E.T., Taylor-Cousar J.L., Davies J. et al. A phase 3 open-label study of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children 6 through 11 years of age with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 203 (13): 1522–1532. DOI: 10.1164/rccm.202102-0509OC.Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Воронкова А.Ю. и др. Эффективность таргетной терапии лумакафтором/ивакафтором у детей при муковисцидозе (12-месячное наблюдение). Архив педиатрии и детской хирургии. 2023;1 (1): 50–58. DOI: 10.31146/2949-4664-apps-1-1-50-58.Kondratyeva E.I., Odinaeva N.D., Voronkova A.Yu. et al. [Efficacy of targeted therapy with lumacaftor/ivacaftor in children with cystic fibrosis (12-month follow-up).]. Arhiv pediatrii i detskoy khirurgii. 2023; 1 (1): 50–58. DOI: 10.31146/2949-4664-apps-1-1-50-58. (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.