pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2023-33-4-568-574pulmo-4242Research ArticleЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИPRACTICAL NOTESБронхиальная астма, резистентная к фармакотерапии: почему нет ответа на лечение?Bronchial asthma resistant to pharmacotherapy: why there is no response to the treatment?https://orcid.org/0000-0001-8856-1088АмироваТ. О.AmirovaT. O.

 

Амирова Татьяна Олеговна - врач персонализированной медицины, генетик Клиники «Laboratoires Reunis, Dr. Amirova», член исследовательской группы по изучению системных биологических моделей полигенных заболеваний, аффилированной со Школой системной биологии, Университет Джорджа Мейсона (Фэрфакс, США), руководитель Школы прецизионной метаболомной медицины, Институт PreventAge, член Коалиции персонализированной медицины, преподаватель UniCapital Corp.

119296, Москва, Ленинский просп., 62 / 1

тел.: (495) 347-09-39

Tatyana O. Amirova - Doctor of personalized medicine, geneticist at Laboratoires Reunis, Member of polygenic diseases biological modelling research group, affiliated with School of Systems Biology, George Mason University (Fairfax, USA), Head of Precision Metabolomic Medicine School, PreventAge Institute; Member of Personalized Medicine Coalition, Faculty member of UCPC.

Leninskiy prosp. 62/1, 119296, Moscow

tel.: (495) 347-09-39

amirova2000@mail.ruФабрикаМ. П.FabrikaM. P.

Фабрика Марина Петровна – кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог, врач-консультант.

121374, Москва, Можайское шоссе, 14

тел.: (926) 525-17-74

Marina P. Fabrika - Candidate of Medicine, Allergist-Immunologist, Consultant Doctor, State Budgetary Healthcare Institution of Moscow City “City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich of Moscow Department of Health”.

Mozhayskoye shosse 14, Moscow, 121374

tel.: (926) 525-17-74

fabrikaMP@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5618-5671СолдатовД. Г.SoldatovD. G.

Солдатов Дмитрий Германович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета.

117997, Москва, ул. Островитянова, 1

тел. (925) 744-72-98

Dmitry G. Soldatov - Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Hospital Therapy, Pediatric Faculty, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “N.I. Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Ostrovityanova ul. 1, Moscow, 117997

tel.: (925) 744-72-98

d.g.soldatov@mail.ruКунеевскаяИ. В.KuneevskayaI. V.

Кунеевская Ирина Валентиновна — врач-аллерголог отделения аллергологии.

105077, Москва, ул. 11-я Парковая, 32

тел.: (495) 965-21-05

Irina V. Kuneevskaya - Allergist, Department of Allergology, State Budgetary Healthcare Institution of the City of Moscow “City Clinical Hospital named after D.D. Pletnev of Moscow Department of Health”.

Odinnadtsataya Parkovaya ul. 32, Moscow, 105077

tel.: (495) 965-21-05

alira73@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5895-2982КамелеваА. А.KamelevaA. A.

Камелева Анастасия Андреевна — кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отделения.

105077, Москва, ул. 11-я Парковая, 32

тел.: (495) 465-58-92

Anastasiya A. Kameleva - Candidate of Medicine, Allergist-Immunologist, Consultative and Diagnostic Department, State Budgetary Healthcare Institution of the City of Moscow “City Clinical Hospital named after D.D. Pletnev of Moscow Department of Health”.

Odinnadtsataya Parkovaya ul. 32, Moscow, 105077

tel.: (495) 465-58-92

Yurenkova84@mail.ruКлиника “Laboratoires Reunis, Dr. Amirova”РоссияClinic “Laboratoires Reunis, Dr. Amirova”Russian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени М.Е. Жадкевича Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияState Budgetary Healthcare Institution of Moscow City “City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich of Moscow Department of Health”Russian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «N.I. Pirogov Russian National Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияState Budgetary Healthcare Institution of the City of Moscow “City Clinical Hospital named after D.D. Pletnev of Moscow Department of Health”Russian Federation202323052023334568574Copyright © Амирова Т.О., Фабрика М.П., Солдатов Д.Г., Кунеевская И.В., Камелева А.А., 20232023Амирова Т.О., Фабрика М.П., Солдатов Д.Г., Кунеевская И.В., Камелева А.А.Amirova T.O., Fabrika M.P., Soldatov D.G., Kuneevskaya I.V., Kameleva A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4242

Несмотря на очевидный и простой диагноз, всегда встречаются пациенты, не отвечающие на стандартную терапию. Почему возникает фармакорезистентность? Ответ на этот на вопрос неоднозначен, при этом в каждом клиническом случае требуется его внимательное изучение. Представлено клиническое наблюдение за пациенткой с бронхиальной астмой (БА) без вредных привычек и профессиональных вредностей, получавшей адекватную лекарственную терапию. Тем не менее состояние ее ухудшалось от приступа к приступу. При исследовании полного экзома методом массового параллельного секвенирования (next generation sequencing – NGS) определен спектр патогенных мутаций, каждая из которых вносит свой вклад в патологический процесс и фармакорезистентность. Причиной развития заболевания и поддержки патологического процесса, обусловившего развитие БА, стала атопия, обусловленная дисфункцией гена филаггрина (FLG). Также выяснилось, что организм пациентки не способен обезвреживать бактериальный флагеллин, воспалительный ответ на него снижен вследствие дефицита Toll-подобного рецептора-5 (TLR5) – одного из механизмов развития аллергической БА. Кроме того, у пациентки выявлено снижение кросс-презентации антигенов дендритными клетками, т. е. снижение иммунного ответа в отсутствие инфекции вследствие полной потери функции гена UNC93B1. Заключение. Таким образом, атопическая реакция на фоне сниженного адаптивного иммунитета привела к развитию тяжелой ІgE-ассоциированной аллергии и торпидному течению БА. Этот вывод позволил определить мишень для терапевтического воздействия, которой явилась атопическая сенсибилизация как основное ядро запуска патологических процессов. Для этой цели использовалось моноклональное антитело – омализумаб, обладающей способностью связывать и снижать количество IgE. Благодаря таргетной терапии БА симптоматика была прервана, что позволило добиться полной ремиссии заболевания.

Despite the obvious and simple diagnosis, in practice we meet patients who do not respond to standard therapy. Why does drug resistance occur? The answer to this question is not unambiguous and requires careful investigation in each clinical case. Here we present a clinical case of a patient with bronchial asthma, who had no bad habits and occupational hazards and received adequate drug therapy. However, her condition worsened from attack to attack. Whole exome sequencing by NGS allowed us to determine the spectrum of pathogenic mutations which contribute to the pathological process and drug resistance. Atopy due to dysfunction of filaggrin gene (FLG) triggered the disease and supported the pathological process that led to bronchial asthma. Furthermore, the patient’s body is not able to neutralize the bacterial flaggelin. The inflammatory response is reduced due to а Toll-like receptor 5 (TLR5) deficiency. This is one of the mechanisms underlying development of allergic bronchial asthma. In addition, the patient has reduced cross-presentation of antigens by dendritic cells, that is, a reduced immune response in the absence of infection, due to the complete loss of UNC93B1 gene function. Conclusion. Thus, an atopic reaction based on reduced adaptive immunity led to severe IgE allergy and torpid course of bronchial asthma. This conclusion supports atopic sensitization as the target for therapeutic action and the main core of pathological processes. For this purpose, we used a monoclonal antibody omalizumab that is capable of binding and reducing the amount of IgE. Targeted treatment of bronchial asthma made it possible to interrupt the symptoms and achieve complete remission.

фармакорезистентная бронхиальная астмаисследование полного экзомаомализумабdrug-resistant asthmawhole exome studyomalizumabСтатья опубликована при поддержке компании АО «Генериум».The article was published with the support of JSC Generium.ReferencesSandilands A., Terron-Kwiatkowski A., Hull P.R. et al. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. Nat. Genet. 2007; 39 (5): 650–654. DOI: 10.1038/ng2020.Sandilands A., Terron-Kwiatkowski A., Hull P.R. et al. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. Nat. Genet. 2007; 39 (5): 650–654. DOI: 10.1038/ng2020.Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2006; 38 (4): 441–4466. DOI: 10.1038/ng1767.Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2006; 38 (4): 441–4466. DOI: 10.1038/ng1767.Lee H.J., Lee N.R., Kim B.K. et al. Acidification of stratum corneum prevents the progression from atopic dermatitis to respiratory allergy. Exp. Dermatol. 2017; 26 (1): 66–72. DOI: 10.1111/exd.13144.Lee H.J., Lee N.R., Kim B.K. et al. Acidification of stratum corneum prevents the progression from atopic dermatitis to respiratory allergy. Exp. Dermatol. 2017; 26 (1): 66–72. DOI: 10.1111/exd.13144.Montal M. Reconstitution of channel proteins from excitable cells in planar lipid bilayer membranes. Rev. J. Membr. Biol. 1987; 98 (2): 101–115. DOI: 10.1007/BF01872123.Montal M. Reconstitution of channel proteins from excitable cells in planar lipid bilayer membranes. Rev. J. Membr. Biol. 1987; 98 (2): 101–115. DOI: 10.1007/BF01872123.Maschalidi S., Nunes-Hasler P., Nascimento C.R. et al. UNC93B1 interacts with the calcium sensor STIM1 for efficient antigen cross-presentation in dendritic cells. Nat. Commun. 2017; 8 (1): 1640. DOI: 10.1038/s41467-017-01601-5Maschalidi S., Nunes-Hasler P., Nascimento C.R. et al. UNC93B1 interacts with the calcium sensor STIM1 for efficient antigen cross-presentation in dendritic cells. Nat. Commun. 2017; 8 (1): 1640. DOI: 10.1038/s41467-017-01601-5

The authors declare that there are no conflicts of interest present.