pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2023-33-1-17-26pulmo-4123Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESРоль тучных клеток и их протеаз в поражении легких у пациентов с COVID-19The role of mast cells and their proteases in lung damage associated with COVID-19https://orcid.org/0000-0002-1171-2746БудневскийА. В.BudnevskyA. V.

Будневский Андрей Валериевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел.: (473) 263-81-30

Andrey V. Budnevsky - Doctor of Medicine, Professor, Head of the Department of Faculty Therapy.

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 263-81-30

budnev@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5999-2150АвдеевС. Н.AvdeevS. N.

Авдеев Сергей Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, академик Российской академии наук, заведующий кафедрой пульмонологии Института клинической медицины имени Н.В.Склифосовского.

119991, Москва,  ул. Трубецкая, 8, стр. 2; тел.: (495) 708-35-76

Sergey N. Avdeev - Doctor of Medicine, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pulmonology, N.V.Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine.

Ul. Trubetskaya 8, build. 2, Moscow, 119991; tel.: (495) 708-35-76

serg_avdeev@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8545-6255ОвсянниковЕ. С.OvsyannikovE. S.

Овсянников Евгений Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел.: (473) 263-81-30

Evgeniy S. Ovsyannikov - Doctor of Medicine, Professor, Department of Faculty Therapy

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 263-81-30

ovses@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9185-4578ШишкинаВ. В.ShishkinaV. V.

Шишкина Виктория Викторовна – кандидат медицинских наук, директор Научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины, доцент кафедры гистологии.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел.: (473) 243-76-88

Viktoria V. Shishkina - Candidate of Medicine, Director of the Research Institute of Experimental Biology and Medicine, Associate Professor, Department of Histology.

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 243-76-88

4128069@gmail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6148-8834ЕсауленкоД. И.EsaulenkoD. I.

Есауленко Дмитрий Игоревич – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел.: (473) 243-76-88

Dmitry I. Esaulenko - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Research Institute of Experimental Biology and Medicine.

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 243-76-88

desaulenko79@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1670-3694ФилинА. А.FilinA. A.

Филин Андрей Анатольевич – кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой патологической анатомии.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел. (473) 253-98-51

Andrey A. Filin - Candidate of Medicine, Head of the Department of Pathological Anatomy.

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 253-98-51

filinan@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6988-1369СавушкинаИ. А.SavushkinaI. A.

Савушкина Инесса Алексеевна – ассистент кафедры факультетской терапии.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел.: (473) 263-81-30

Inessa A. Savushkina - Assistant, Department of Faculty Therapy.

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 263-81-30

savushkinainessa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5712-9302ПервееваИ. М.PerveevaInna M.

Первеева Инна Михайловна – кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог.

394066, Воронеж, Московский  проспект, 151; тел. (473) 257-96-22

Inna M. Perveeva - Candidate of Medicine, Pulmonologist, Budgetary healthcare institution of the Voronezh region.

Moskovskiy prosp. 151, Voronezh, 394066; tel.: (473) 257-96-22

perveeva.inna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3357-9384АлексееваН. Г.AlekseevaN. G.

Алексеева Надежда Геннадиевна – клинический ординатор кафедры факультетской терапии.

394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; тел.: (473) 263-81-30

Nadezhda G. Alekseeva - Clinical Resident, Department of Faculty Therapy.

Studencheskaya 10, Voronezh, 394622; tel.: (473) 263-81-30

nadya.alekseva@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияState Budgetary Institution of Higher Professional Education Voronezh State Medical University named after N.N.Burdenko, Ministry of Public Health of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияFederal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationБюджетное учреждение здравоохранения Воронежской области Воронежская областная клиническая больница № 1РоссияBudgetary healthcare institution of the Voronezh region Voronezh Regional Clinical Hospital No.1Russian Federation2023100220233311726Copyright © Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., Шишкина В.В., Есауленко Д.И., Филин А.А., Савушкина И.А., Первеева И.М., Алексеева Н.Г., 20232023Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., Шишкина В.В., Есауленко Д.И., Филин А.А., Савушкина И.А., Первеева И.М., Алексеева Н.Г.Budnevsky A.V., Avdeev S.N., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V., Esaulenko D.I., Filin A.A., Savushkina I.A., Perveeva I.M., Alekseeva N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4123          

          

В период пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), вызванной вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus 2), перед наукой и общественным здравоохранением поставлены сложные задачи. Проблема лечения COVID-19 по-прежнему актуальна, в связи с этим необходимо детально изучать патогенез COVID-19, в т. ч. участие в нем тучных клеток (ТК) и их специфических протеаз.

Целью исследования явилось уточнение роли протеаз ТК – химазы, триптазы и карбоксипептидазы А3 (CPA3) – в развитии поражения легких у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены образцы аутопсийного материала легких, полученные от пациентов (n = 30), умерших после COVID-19 тяжелого течения, и пациентов (n = 9) контрольной группы с последующей подготовкой гистологических препаратов, анализом протеазного профиля и дегрануляционной активности ТК. Также проводился анализ некоторых демографических и клинико-лабораторных показателей.

Результаты

Результаты. У пациентов с COVID-19 среднее количество триптаза-позитивных ТК без признаков дегрануляции и общее количество CPA3позитивных ТК было статистически значимо выше, а фрагментов триптаза- и CPA3-позитивных ТК – ниже. Установлены отрицательные корреляционные связи между количеством триптаза-позитивных ТК и содержанием эритроцитов крови в общем анализе крови (ОАК). Установлена отрицательная корреляция количества недегранулирующих триптаза-позитивных ТК с содержанием гемоглобина по результатам ОАК. Установлены положительные корреляции триптаза-позитивных ТК с содержанием лейкоцитов и эозинофилов в ОАК и отрицательные – между количеством CPA3-позитивных клеток и содержанием тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между количеством совместно прилежащих, а также фрагментов триптаза-позитивных ТК с показателем скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Обнаружена отрицательная корреляция между количеством CPA3-позитивных ТК без признаков дегрануляции и уровнем С-реактивного белка крови. У пациентов с COVID-19 обнаружена сниженная дегрануляционная активность триптаза-позитивных ТК наряду с повышенным представительством CPA3-позитивных. Отмечены некоторые возрастные тенденции и связи с лабораторными показателями. Рассматривается потенциальное участие ТК в развитии анемии и тромбоцитопении, установлены связи триптаза-позитивных ТК с уровнем лейкоцитов и эозинофилов периферической крови, а также СОЭ.

Заключение

Заключение. Полученные результаты весьма противоречивы. Многие аспекты участия ТК и их протеаз в патогенезе COVID-19 остаются неясными, что обусловливает необходимость проведения исследований на более крупных когортах пациентов.

The new coronavirus infection COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) caused by SARS-CoV-2, has posed scientific and public health challenges. The problem of treating COVID-19 still remains, and the pathogenesis of COVID-19 needs to be studied in detail, including the involvement of mast cells (MCs) and their specific proteases.

The aim of this study was to characterize the role of mast cell proteases chymase, tryptase, and carboxypeptidase A3 (CPA3) in the lung damage associated with COVID-19.

Methods

Methods. The study included postmortem lung biopsies from 30 patients who died of severe COVID-19, and biopsies from 9 control group patients. Histological preparations were made and protease profile and degranulation activity of MCs were analyzed. In addition, some demographic, clinical, and laboratory parameters were analyzed.

Results

Results. The average number of tryptase-positive MCs without evidence of degranulation and the total number of CPA3-positive MCs were statistically significantly higher in patients with COVID-19, and the number of tryptase-positive and CPA3-positive MCs fragments was lower compared with controls. Negative correlations were established between the numbers of tryptase-positive MCs and red blood cell count. Negative correlations were found between non-granulating tryptase-positive MCs and hemoglobin levels. Positive correlations were noted between tryptase-positive MCs and the leukocytes and eosinophils counts, and negative correlations were noted between the number of CPA3-positive cells and the platelet count. A positive correlation was found between the number of adjoining MCs, as well as fragments of tryptase-positive MCs, and the erythrocyte sedimentation rate (ESR). A negative correlation was also observed between the number of non-degranulated CPA3-positive MCs and the blood level of C-reactive protein. In patients with COVID-19, reduced degranulation activity of tryptase-positive MCs was found along with increased representation of CPA3positive MCs. Several trends and associations with laboratory test results were noted. The potential involvement of MCs in the development of anemia and thrombocytopenia is considered. Associations were established between tryptase-positive MCs and the peripheral blood counts of leukocytes and eosinophils, as well as ESR.

Conclusion

Conclusion. The results obtained are highly contradictory. Since many aspects of the involvement of MCs and their proteases in COVID-19 pathogenesis are still unknown, studies with larger cohorts of patients are needed.

тучные клеткиCOVID-19поражение легкиххимазатриптазакарбоксипептидаза А3mast cellsCOVID-19lung damagechymasetryptasecarboxypeptidase A3Спонсорская и финансовая поддержка работы отсутствовалаThere was no sponsorship or financial support for the articleReferencesМинистерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf [Дата обращения: 15.07.22].Ministry of Health of the Russian Federation. [The Temporary Guidelines: Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)]. Version 15 (February 22, 2022). Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf [Accessed: July 15, 2022] (in Russian).Theoharides T.C. Potential association of mast cells with coronavirus disease 2019. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2021; 126 (3): 217–218. DOI: 10.1016/j.anai.2020.11.003.Theoharides T.C. Potential association of mast cells with coronavirus disease 2019. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2021; 126 (3): 217–218. DOI: 10.1016/j.anai.2020.11.003.Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in MCs activation syndrome. Int. J. Infect. Dis. 2020; 100: 327–332. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.09.016.Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in MCs activation syndrome. Int. J. Infect. Dis. 2020; 100: 327–332. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.09.016.Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: a multi-functional master cell. Front. Immunol. 2016; 6: 620. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00620.Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: a multi-functional master cell. Front. Immunol. 2016; 6: 620. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00620.Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I. et al. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment. Int. J. Biomed. 2022; 12 (2): 183–187. DOI: 10.21103/Article12(2)_RA2.Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I. et al. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment. Int. J. Biomed. 2022; 12 (2): 183–187. DOI: 10.21103/Article12(2)_RA2.Jing H., Liu L., Zhou J., Yao H. Inhibition of C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10) protects mice from cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease. Med. Sci. Monit. 2018; 24: 5748–5753. DOI: 10.12659/MSM.909864.Jing H., Liu L., Zhou J., Yao H. Inhibition of C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10) protects mice from cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease. Med. Sci. Monit. 2018; 24: 5748–5753. DOI: 10.12659/MSM.909864.Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V. et al. Possible unexplored aspects of COVID-19 pathogenesis: the role of Carboxypeptidase A3. Int. J. Biomed. 2022; 12 (2): 179–182. DOI: 10.21103/Article12(2)_RA1.Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V. et al. Possible unexplored aspects of COVID-19 pathogenesis: the role of Carboxypeptidase A3. Int. J. Biomed. 2022; 12 (2): 179–182. DOI: 10.21103/Article12(2)_RA1.Nagashima S., Dutra A.A., Arantes M.P. et al. COVID-19 and lung mast cells: the kallikrein-kinin activation pathway. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (3): 1714. DOI: 10.3390/ijms23031714.Nagashima S., Dutra A.A., Arantes M.P. et al. COVID-19 and lung mast cells: the kallikrein-kinin activation pathway. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (3): 1714. DOI: 10.3390/ijms23031714.Lam H.Y., Tergaonkar V., Kumar A.P., Ahn K.S. Mast cells: Therapeutic targets for COVID-19 and beyond. IUBMB Life. 2021; 73 (11): 1278–1292. DOI: 10.1002/iub.2552.Lam H.Y., Tergaonkar V., Kumar A.P., Ahn K.S. Mast cells: Therapeutic targets for COVID-19 and beyond. IUBMB Life. 2021; 73 (11): 1278–1292. DOI: 10.1002/iub.2552.Elieh Ali Komi D., Wöhrl S., Bielory L. Mast cell biology at molecular level: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020; 58 (3): 342–365. DOI: 10.1007/s12016-019-08769-2.Elieh Ali Komi D., Wöhrl S., Bielory L. Mast cell biology at molecular level: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020; 58 (3): 342–365. DOI: 10.1007/s12016-019-08769-2.Kempuraj D., Selvakumar G.P., Ahmed M.E. et al. COVID-19, mast cells, cytokine storm, psychological stress, and neuroinflammation. Neuroscientist. 2020; 26 (5-6): 402–414. DOI: 10.1177/1073858420941476.Kempuraj D., Selvakumar G.P., Ahmed M.E. et al. COVID-19, mast cells, cytokine storm, psychological stress, and neuroinflammation. Neuroscientist. 2020; 26 (5-6): 402–414. DOI: 10.1177/1073858420941476.Theoharides T.C. COVID-19, pulmonary mast cells, cytokine storms, and beneficial actions of luteolin. Biofactors. 2020; 46 (3): 306–308. DOI: 10.1002/biof.1633.Theoharides T.C. COVID-19, pulmonary mast cells, cytokine storms, and beneficial actions of luteolin. Biofactors. 2020; 46 (3): 306–308. DOI: 10.1002/biof.1633.Kosanovic D., Luitel H., Dahal B.K. et al. Chymase: a multifunctional player in pulmonary hypertension associated with lung fibrosis. Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 1084–1094. DOI: 10.1183/09031936.00018215.Kosanovic D., Luitel H., Dahal B.K. et al. Chymase: a multifunctional player in pulmonary hypertension associated with lung fibrosis. Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 1084–1094. DOI: 10.1183/09031936.00018215.Banin I.N., Budnevsky A.V., Grechkin V.I. et al. The experience of surfactant therapy in severe COVID-19 pneumonia: a case report. Int. J. Biomed. 2021; 11 (2): 177–180. DOI: 10.21103/Article11(2)_CR1.Banin I.N., Budnevsky A.V., Grechkin V.I. et al. The experience of surfactant therapy in severe COVID-19 pneumonia: a case report. Int. J. Biomed. 2021; 11 (2): 177–180. DOI: 10.21103/Article11(2)_CR1.Ярошецкий А.И., Грицан А.И., Авдеев С.Н. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома (Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»). Анестезиология и реаниматология. 2020; (2): 5–39. DOI: 10.17116/anaesthesiology20200215.Yaroshetsky A.I., Gritsan A.I., Avdeev S.N. et al. [Diagnostics and intensive therapy of acute respiratory distress syndrome (Clinical guidelines of the Federation of Anesthesiologists and Reanimatologists of Russia)]. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2020; (2): 5–39. DOI: 10.17116/anaesthesiology20200215 (in Russian).ARDS Definition Task Force, Ranieri V.M., Rubenfeld G.D. et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA. 2012; 307 (23): 2526–2533. DOI: 10.1001/jama.2012.5669.ARDS Definition Task Force, Ranieri V.M., Rubenfeld G.D. et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA. 2012; 307 (23): 2526–2533. DOI: 10.1001/jama.2012.5669.Buchwalow I.B., Boecker W. Immunohistochemistry: basics and methods. Berlin: Springer; 2010.Buchwalow I.B., Boecker W. Immunohistochemistry: basics and methods. Berlin: Springer; 2010.Atiakshin D., Buchwalow I., Samoilova V., Tiemann M. Tryptase as a polyfunctional component of mast cells. Histochem. Cell Biol. 2018; 149 (5): 461–477. DOI: 10.1007/s00418-018-1659-8.Atiakshin D., Buchwalow I., Samoilova V., Tiemann M. Tryptase as a polyfunctional component of mast cells. Histochem. Cell Biol. 2018; 149 (5): 461–477. DOI: 10.1007/s00418-018-1659-8.Atiakshin D., Buchwalow I., Tiemann M. Mast cell chymase: morphofunctional characteristics. Histochem. Cell Biol. 2019; 152 (4): 253–269. DOI: 10.1007/s00418-019-01803-6.Atiakshin D., Buchwalow I., Tiemann M. Mast cell chymase: morphofunctional characteristics. Histochem. Cell Biol. 2019; 152 (4): 253–269. DOI: 10.1007/s00418-019-01803-6.Шишкина В.В., Клочкова С.В., Алексеева Н.Т. и др. Триптазный профиль популяции тучных клеток кожи крыс при раневом процессе. Журнал анатомии и гистопатологии. 2020; 9 (4): 84–89. DOI: 10.18499/2225-7357-2020-9-4-84-89.Shishkina V.V., Klochkova S.V., Alekseeva N.T. et al. [Tryptase profile of rat skin mast cell population during wound healing]. Zhurnal anatomii i gistopatologii. 2020; 9 (4): 84–89. DOI: 10.18499/22257357-2020-9-4-84-89 (in Russian).Motta Junior J.D.S., Miggiolaro A.F.R.D.S., Nagashima S. et al. Mast cells in alveolar septa of COVID-19 patients: a pathogenic pathway that may link interstitial edema to immunothrombosis. Front. Immunol. 2020; 11: 574862. DOI: 10.3389/fimmu.2020.574862.Motta Junior J.D.S., Miggiolaro A.F.R.D.S., Nagashima S. et al. Mast cells in alveolar septa of COVID-19 patients: a pathogenic pathway that may link interstitial edema to immunothrombosis. Front. Immunol. 2020; 11: 574862. DOI: 10.3389/fimmu.2020.574862.Zhou Z., Ren L., Zhang L. et al. Heightened Innate Immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 883–890.e2. DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.017.Zhou Z., Ren L., Zhang L. et al. Heightened Innate Immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 883–890.e2. DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.017.Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M. et al. Mast cell and eosinophil activation are associated with COVID-19 and TLR-mediated viral inflammation: Implications for an Anti-Siglec-8 antibody. Front. Immunol. 2021; 12: 650331. DOI: 10.3389/fimmu.2021.650331.Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M. et al. Mast cell and eosinophil activation are associated with COVID-19 and TLR-mediated viral inflammation: Implications for an Anti-Siglec-8 antibody. Front. Immunol. 2021; 12: 650331. DOI: 10.3389/fimmu.2021.650331.Tan J., Anderson D.E., Rathore A.P.S. et al. Signatures of mast cell activation are associated with severe COVID-19. MedRxiv. 2021; 2021.05.31.21255594. DOI: 10.1101/2021.05.31.21255594.Tan J., Anderson D.E., Rathore A.P.S. et al. Signatures of mast cell activation are associated with severe COVID-19. MedRxiv. 2021; 2021.05.31.21255594. DOI: 10.1101/2021.05.31.21255594.Soria-Castro R., Meneses-Preza Y.G., Rodríguez-Lopez G.M. et al. Severe COVID-19 is marked by dysregulated serum levels of carboxypeptidase A3 and serotonin. J. Leukoc. Biol. 2021; 110 (3): 425–431. DOI: 10.1002/JLB.4HI0221-087R.Soria-Castro R., Meneses-Preza Y.G., Rodríguez-Lopez G.M. et al. Severe COVID-19 is marked by dysregulated serum levels of carboxypeptidase A3 and serotonin. J. Leukoc. Biol. 2021; 110 (3): 425–431. DOI: 10.1002/JLB.4HI0221-087R.Afrin L.B. Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation syndrome. In: Murray D.B., ed. Mast cells: Phenotypic features, biological functions and role in immunity. Hauppoge: Nova Science Publishers; 2013: 155–232. Available at: https://www.jillcarnahan.com/downloads/MCAS-Afrin.pdf [Accessed: July 10, 2022].Afrin L.B. Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation syndrome. In: Murray D.B., ed. Mast cells: Phenotypic features, biological functions and role in immunity. Hauppoge: Nova Science Publishers; 2013: 155–232. Available at: https://www.jillcarnahan.com/downloads/MCAS-Afrin.pdf [Accessed: July 10, 2022].Vliagoftis H., Lacy P., Luy B. et al. Mast cell tryptase activates peripheral blood eosinophils to release granule-associated enzymes. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004; 135 (3): 196–204. DOI: 10.1159/000081304.Vliagoftis H., Lacy P., Luy B. et al. Mast cell tryptase activates peripheral blood eosinophils to release granule-associated enzymes. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004; 135 (3): 196–204. DOI: 10.1159/000081304.Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2020; 506: 145–148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2020; 506: 145–148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.Zhao X., Wang K., Zuo P. et al. Early decrease in blood platelet count is associated with poor prognosis in COVID-19 patients-indications for predictive, preventive, and personalized medical approach. EPMA J. 2020; 11 (2): 139–145. DOI: 10.1007/s13167-020-00208-z.Zhao X., Wang K., Zuo P. et al. Early decrease in blood platelet count is associated with poor prognosis in COVID-19 patients-indications for predictive, preventive, and personalized medical approach. EPMA J. 2020; 11 (2): 139–145. DOI: 10.1007/s13167-020-00208-z.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.