pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2022-32-2-162-170pulmo-3847Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESКонцентрация липополисахарид-связывающего белка и пресепсина у пациентов с вирусным поражением легких SARS-CoV-2, проживающих в Республике КрымLipopolysaccharide-binding protein and presepsin in patients with SARS-CoV-2 viral lung disease in the Republic of Crimeahttps://orcid.org/0000-0002-5486-7262ЯцковИ. А.YatskovI. A.

Яцков Игорь Анатольевич – ассистент кафедры внутренней медицины № 2 

295007, Россия, Республика Крым, Симферополь, просп. Академика Вернадского, 4

Igor A. Yatskov, Assistant, Department of Internal Medicine No.2

Prosp. Akademika Vernadskogo 4, Crimea Republic, Simferopol, 295007, Russia

egermd@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9640-754XБелоглазовВ. А.BeloglazovV. A.

Белоглазов Владимир Алексеевич – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой внутренней медицины № 2

295007, Россия, Республика Крым, Симферополь, просп. Академика Вернадского, 4

Vladimir A. Beloglazov, Doctor of Medicine, Head of the Department of Internal Medicine No.2

Prosp. Akademika Vernadskogo 4, Crimea Republic, Simferopol, 295007, Russia

biloglazov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1309-4005КубышкинA. B.KubyshkinA. V.

Кубышкин Анатолий Владимирович – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой общей и клинической патофизиологии 

295007, Россия, Республика Крым, Симферополь, просп. Академика Вернадского, 4

Anatoly V. Kubyshkin, Doctor of Medicine, Head of the Department of General and Clinical Pathophysiology

Prosp. Akademika Vernadskogo 4, Crimea Republic, Simferopol, 295007, Russia

kubyshkin_av@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2572-7209НиколаеваА. П.NikolaevaA. P.

Николаева Анна Павловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины № 2

295007, Россия, Республика Крым, Симферополь, просп. Академика Вернадского, 4

Anna P. Nikolaeva, Doctor of Medicine, Professor, Department of Internal Medicine No.2

Prosp. Akademika Vernadskogo 4, Crimea Republic, Simferopol, 295007, Russia

anna-anna888@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8216-4196ЗяблицкаяЕ. Ю.ZyablitskayaE. Yu.

Зяблицкая Евгения Юрьевна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории 

295007, Россия, Республика Крым, Симферополь, просп. Академика Вернадского, 4

Evgeniya Yu. Zyablitskaya, Doctor of Medicine, Leading Researcher, Central Research Laboratory

Prosp. Akademika Vernadskogo 4, Crimea Republic, Simferopol, 295007, Russia

evgu79@mail.ruКуницкаяЮ. Е.KunitskayaJu. E.

Куницкая Юлия Евгеньевна – младший научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории 

295007, Россия, Республика Крым, Симферополь, просп. Академика Вернадского, 4

Julia E. Kunitskaya, Junior Researcher, Central Research Laboratory

Prosp. Akademika Vernadskogo 4, Crimea Republic, Simferopol, 295007, Russia

juliia_kun@ukr.nethttps://orcid.org/0000-0001-5461-5391ЛавренчукЭ. Н.LavrenchuE. N.

Лавренчук Эльзара Наильевна – заведующая инфекционным отделением

295017, Россия, Республика Крым, Симферополь, ул. Киевская, 69

Elzara N. Lavrenchuk, Head оf Infectious Diseases Departmen

Kievskaya ul. 69, Crimea Republic, Simferopol, 295017, Russia

ordarulit21@mail.ruМедицинская академия имени С.И.Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииРоссияS.I.Georgievsky Medical Academy, V.I.Vernadsky Crimean Federal University, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Республиканская клиническая больница имени Н.А.Семашко»РоссияState Budgetary Healthcare Institution of the Crimea Republic “N.A.Semashko Republican Clinical Hospital”Russian Federation202202052022322162170Copyright © Яцков И.А., Белоглазов В.А., Кубышкин A.B., Николаева А.П., Зяблицкая Е.Ю., Куницкая Ю.Е., Лавренчук Э.Н., 20222022Яцков И.А., Белоглазов В.А., Кубышкин A.B., Николаева А.П., Зяблицкая Е.Ю., Куницкая Ю.Е., Лавренчук Э.Н.Yatskov I.A., Beloglazov V.A., Kubyshkin A.V., Nikolaeva A.P., Zyablitskaya E.Y., Kunitskaya J.E., Lavrenchu E.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/3847

С начала пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) прошло уже > 2 лет, однако лечение и прогнозирование течения инфекции SARS-CoV-2 до сих пор является актуальной глобальной проблемой. В связи с этим в настоящее время одной из важнейших задач является поиск дополнительных звеньев патогенеза SARS-CoV-2.

Целью исследования явился анализ уровня липополисахарид-связывающего белка (ЛСБ) и пресепсина (sCD14-ST) у пациентов с поражением легких вирусом SARS-CoV-2 различной степени тяжести, проживающих в Республике Крым.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы госпитализированные в инфекционное отделение Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Крым «Республиканская клиническая больница имени Н.А.Семашко» больные (n = 121; возраст – 45–75 лет), у которых получен положительный результат теста на инфицирование SARS-CoV-2, проведенного методом полимеразной цепной реакции. По степени тяжести течения заболевания пациенты были распределены в 3 клинические группы (1-я – средней тяжести, 2-я – тяжелое, 3-я – лица, у которых в дальнейшем был зарегистрирован летальный исход). На момент поступления в стационар у больных проводилось исследование уровней ЛСБ, пресепсина, ферритина и С-реактивного белка в периферической крови.

Результаты

Результаты. У поступивших на стационарный этап лечения больных НКИ с поражением легких вирусом SARS-CoV-2 выявлено достоверное повышение всех изучаемых параметров, что отражает состояние липополисахарид-связывающих систем и системного воспаления. Наивысшие показатели ЛСБ, пресепсина и ферритина зарегистрированы у умерших (3-я группа). Установлено наличие прямой корреляционной связи между уровнями ЛСБ и sCD14-ST во 2-й (r = 0,523; p < 0,05) и 3-й (r = 0,748; p < 0,05) группах.

Заключение

Заключение. У больных с поражением легких SARS-CoV-2 при поступлении в стационар выявлено значительное повышение концентрации в крови ЛСБ и пресепсина, наибольший уровень отмечен у умерших. При тяжелом течении поражения легких вирусом SARSCoV-2 установлено наличие прямой корреляционной связи между уровнями ЛСБ и sCD14-ST. Таким образом, пресепсин, ЛСБ и ферритин являются важными прогностическими маркерами тяжелого течения поражения легких при инфицировании SARS-CoV-2 и риска летального исхода на ранних этапах госпитального лечения.

Although more than 2 years have passed since the beginning of the pandemic of the new coronavirus infection, treatment and prediction of the course of SARS-CoV-2 infection remain pressing global problems. In this regard, the search for additional links in the pathogenesis of SARS-CoV-2 is currently one of the most important tasks.

The Aim

The Aim. To assess the level of lipopolysaccharide-binding protein (LBP) and presepsin (sCD14-ST) in patients with SARS-CoV-2 viral lung disease in Crimea.

Methods

Methods. We examined 121 patients with a positive PCR result for SARS-CoV-2 in the age group of 45 – 75 years who were hospitalized in the Department of Infectious Diseases, State Budgetary Healthcare Institution of the Republic of Crimea “N.A.Semashko Republican Clinical Hospital”. Patients were divided into 3 clinical groups according to the severity of SARS-CoV-2 infection: Group 1 – patients with moderate disease, Group 2 – patients with severe disease, and Group 3 – patients with fatal outcome. Peripheral blood levels of LBP, presepsin, ferritin, and C-reactive protein were determined upon admission to the infectious disease hospital.

Results

Results. A significant increase in all studied parameters was observed in the 1st, 2nd and 3rd clinical groups of patients with coronavirus infection. This finding corresponds to the state of lipopolysaccharide-binding systems and systemic infection in patients with SARS-CoV-2 viral lung disease. The highest levels of LBP, sCD14-ST, and ferritin were registered in the 3rd clinical group. We found a direct correlation between LBP and sCD14-ST levels in the 2nd group (r = 0.523, p < 0.05) and the 3rd group (r = 0.748, p < 0.05).

Conclusion

Conclusion. Patients with SARS-CoV-2 lung disease were found to have an increased blood levels of LBP and presepsin upon admission. The highest values were observed in patients with fatal outcome. Severe SARSCoV-2 lung damage was associated with a direct correlation between levels of LBP and sCD14-ST. Presepsin, LBP, and ferritin are important prognostic markers for severe SARS-CoV-2 lung damage and risk of death in the early stages of hospital treatment.

SARS-CoV-2С-реактивный белоклипополисахарид-связывающий белокпресепсинпоражение легкихSARS-CoV-2C-reactive proteinlipopolysaccharide-binding proteinpresepsinlung damageИсследование выполнено за счет гранта Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № ВГ14 / 2020 в Центре коллективного пользования научным оборудованием «Молекулярная биология» Медицинской академии имени С.И.Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.ReferencesWorldmeter. COVID-19 coronavirus pandemic. Last updated: August 07, 2021, 21:37 GMT. Available at: https://www.worldometers.info/coronavirus/ [Accessed: August 07, 2021].Worldmeter. COVID-19 coronavirus pandemic. Last updated: August 07, 2021, 21:37 GMT. Available at: https://www.worldometers.info/coronavirus/ [Accessed: August 07, 2021].Tang D., Comish P., Kang R. The hallmarks of COVID-19 disease. PLoS Pathog. 2020; 16 (5): e1008536. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008536.Tang D., Comish P., Kang R. The hallmarks of COVID-19 disease. PLoS Pathog. 2020; 16 (5): e1008536. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008536.Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat. Med. 2020; 26 (7): 1017–1032. DOI: 10.1038/s41591-020-0968-3.Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat. Med. 2020; 26 (7): 1017–1032. DOI: 10.1038/s41591-020-0968-3.Tong M., Jiang Y., Xia D. et al. Elevated expression of serum endothelial cell adhesion molecules in COVID-19 patients. J. Infect. Dis. 2020; 222 (6): 894–898. DOI: 10.1093/infdis/jiaa349.Tong M., Jiang Y., Xia D. et al. Elevated expression of serum endothelial cell adhesion molecules in COVID-19 patients. J. Infect. Dis. 2020; 222 (6): 894–898. DOI: 10.1093/infdis/jiaa349.Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473–474. DOI: 10.1126/science.abb8925.Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473–474. DOI: 10.1126/science.abb8925.Grylls A., Seidler K., Neil J. Link between microbiota and hypertension: Focus on LPS/TLR4 pathway in endothelial dysfunction and vascular inflammation, and therapeutic implication of probiotics. Biomed. Pharmacother. 2021; 137: 111334. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111334.Grylls A., Seidler K., Neil J. Link between microbiota and hypertension: Focus on LPS/TLR4 pathway in endothelial dysfunction and vascular inflammation, and therapeutic implication of probiotics. Biomed. Pharmacother. 2021; 137: 111334. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111334.Cañadas O., Keough K.M., Casals C. Bacterial lipopolysaccharide promotes destabilization of lung surfactant-like films. Biophys J. 2011; 100 (1): 108–116. DOI: 10.1016/j.bpj.2010.11.028.Cañadas O., Keough K.M., Casals C. Bacterial lipopolysaccharide promotes destabilization of lung surfactant-like films. Biophys J. 2011; 100 (1): 108–116. DOI: 10.1016/j.bpj.2010.11.028.Wang C., Xu J., Yang L. et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018; 391 (10131): 1706–1717. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30841-9.Wang C., Xu J., Yang L. et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018; 391 (10131): 1706–1717. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30841-9.Конев Ю.В. Роль эндотоксина (ЛПС) в патогенезе метаболического синдрома и атеросклероза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; (11): 11–22. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-endotoksina-lps-v-patogeneze-metabolicheskogo-sindroma-i-ateroskleroza? [Дата обращения: 12.08.2021].Konev Yu.V. [The role of endotoxin (LPS) in the pathogenesis of metabolic syndrome and atherosclerosis]. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2012; (11): 11–22. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-endotoksina-lps-v-patogeneze-metabolicheskogo-sindroma-i-ateroskleroza? (in Russian).Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008; 42 (2): 145–151. DOI: 10.1016/j.cyto.2008.01.006.Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008; 42 (2): 145–151. DOI: 10.1016/j.cyto.2008.01.006.Petruk G., Puthia M., Petrlova J. et al. SARS-CoV-2 spike protein binds to bacterial lipopolysaccharide and boosts proinflammatory activity. J. Mol. Cell Biol. 2020; 12 (12): 916–932. DOI: 10.1093/jmcb/mjaa067.Petruk G., Puthia M., Petrlova J. et al. SARS-CoV-2 spike protein binds to bacterial lipopolysaccharide and boosts proinflammatory activity. J. Mol. Cell Biol. 2020; 12 (12): 916–932. DOI: 10.1093/jmcb/mjaa067.Gordienko A.I., Beloglazov V.A., Kubyshkin A.V. et al. Humoral anti-endotoxin immunity imbalance as a probable factor in the pathogenesis of autoimmune diseases. Hum. Physiol. 2019; 45 (3): 337–341. DOI: 10.1134/S036211971903006X.Gordienko A.I., Beloglazov V.A., Kubyshkin A.V. et al. Humoral anti-endotoxin immunity imbalance as a probable factor in the pathogenesis of autoimmune diseases. Hum. Physiol. 2019; 45 (3): 337–341. DOI: 10.1134/S036211971903006X.Покусаева Д.П., Аниховская И.А., Коробкова Л.А. и др. Прогностическая значимость показателей системной эндотоксинемии в атерогенезе. Физиология человека. 2019; 45 (5): 543–551. DOI: 10.1134/S0131164619050138.Pokusaeva D.P., Anikhovskaya I.A., Korobkova L.A. et al. [Prognostic significance of indicators of systemic endotoxinemia in atherogenesis]. Fiziologiya cheloveka. 2019; 45 (5): 543–551. DOI: 10.1134/S0131164619050138 (in Russian).Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления. Казанский медицинский журнал. 1988; 69 (5): 353–358. DOI: 10.17816/kazmj98450.Yakovlev M.Y. [The role of intestinal microflora and insufficiency of the liver barrier function in the development of endotoxinemia and infl Kazanskiy medicinskiy zhurnal. 1988; 69 (5): 353–358. DOI: 10.17816/kazmj98450 (in Russian).Schumann R.R., Leong S.R., Flaggs G.W. et al. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1429–1431. DOI: 10.1126/science.2402637.Schumann R.R., Leong S.R., Flaggs G.W. et al. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1429–1431. DOI: 10.1126/science.2402637.Leung W.K., To K.F., Chan P.K. et al. Enteric involvement of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. Gastroenterology. 2003; 125 (4): 1011–1017. DOI: 10.1016/s0016-5085(03)01215-0.Leung W.K., To K.F., Chan P.K. et al. Enteric involvement of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. Gastroenterology. 2003; 125 (4): 1011–1017. DOI: 10.1016/s0016-5085(03)01215-0.Wu Y., Guo C., Tang L. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5 (5): 434–435. DOI: 10.1016/s2468-1253(20)30083-2.Wu Y., Guo C., Tang L. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5 (5): 434–435. DOI: 10.1016/s2468-1253(20)30083-2.Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y. et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020; 159 (3): 944–955.e8. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.05.048.Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y. et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020; 159 (3): 944–955.e8. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.05.048.Hoel H., Heggelund L., Reikvam D.H. et al. Elevated markers of gut leakage and inflammasome activation in COVID-19 patients with cardiac involvement. J. Intern. Med. 2021; 289 (4): 523–531. DOI: 10.1111/joim.13178.Hoel H., Heggelund L., Reikvam D.H. et al. Elevated markers of gut leakage and inflammasome activation in COVID-19 patients with cardiac involvement. J. Intern. Med. 2021; 289 (4): 523–531. DOI: 10.1111/joim.13178.da Silva Correia J., Soldau K., Christen U. et al. Lipopolysaccharide is in close proximity to each of the proteins in its membrane receptor complex. Transfer from CD14 to TLR4 and MD-2. J. Biol. Chem. 2001; 276 (24): 21129–21135. DOI: 10.1074/jbc.M009164200.da Silva Correia J., Soldau K., Christen U. et al. Lipopolysaccharide is in close proximity to each of the proteins in its membrane receptor complex. Transfer from CD14 to TLR4 and MD-2. J. Biol. Chem. 2001; 276 (24): 21129–21135. DOI: 10.1074/jbc.M009164200.Landmann R., Zimmerli W., Sansano S. et al. Increased circulating soluble CD14 is associated with high mortality in gram-negative septic shock. J. Infect. Dis. 1995; 171 (3): 639–644. DOI: 10.1093/infdis/171.3.639.Landmann R., Zimmerli W., Sansano S. et al. Increased circulating soluble CD14 is associated with high mortality in gram-negative septic shock. J. Infect. Dis. 1995; 171 (3): 639–644. DOI: 10.1093/infdis/171.3.639.Triplette M., Sigel K.M., Morris A. et al. Emphysema and soluble CD14 are associated with pulmonary nodules in HIV-infected patients: implications for lung cancer screening. AIDS. 2017; 31 (12): 1715–1720. DOI: 10.1097/QAD.0000000000001529.Triplette M., Sigel K.M., Morris A. et al. Emphysema and soluble CD14 are associated with pulmonary nodules in HIV-infected patients: implications for lung cancer screening. AIDS. 2017; 31 (12): 1715–1720. DOI: 10.1097/QAD.0000000000001529.Tan Y., Kagan J.C. A cross-disciplinary perspective on the innate immune responses to bacterial lipopolysaccharide. Mol. Cell. 2014; 54 (2): 212–223. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.03.012.Tan Y., Kagan J.C. A cross-disciplinary perspective on the innate immune responses to bacterial lipopolysaccharide. Mol. Cell. 2014; 54 (2): 212–223. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.03.012.Shirakawa K., Naitou K., Hirose J. et al. Presepsin (sCD14-ST): development and evaluation of one-step ELISA with a new standard that is similar to the form of presepsin in septic patients. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49 (5): 937–939. DOI: 10.1515/CCLM.2011.145.Shirakawa K., Naitou K., Hirose J. et al. Presepsin (sCD14-ST): development and evaluation of one-step ELISA with a new standard that is similar to the form of presepsin in septic patients. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49 (5): 937–939. DOI: 10.1515/CCLM.2011.145.Mussap M., Noto A., Fravega M., Fanos V. Soluble CD14 subtype presepsin (sCD14-ST) and lipopolysaccharide binding protein (LBP) in neonatal sepsis: new clinical and analytical perspectives for two old biomarkers. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011; 24 (Suppl. 2): 12–14. DOI: 10.3109/14767058.2011.601923.Mussap M., Noto A., Fravega M., Fanos V. Soluble CD14 subtype presepsin (sCD14-ST) and lipopolysaccharide binding protein (LBP) in neonatal sepsis: new clinical and analytical perspectives for two old biomarkers. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011; 24 (Suppl. 2): 12–14. DOI: 10.3109/14767058.2011.601923.Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S. et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1431–1433. DOI: 10.1126/science.1698311.Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S. et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1431–1433. DOI: 10.1126/science.1698311.Zaninotto M., Mion M.M., Cosma C. et al. Presepsin in risk stratification of SARS-CoV-2 patients. Clin. Chim. Acta. 2020; 507: 161–163. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.020.Zaninotto M., Mion M.M., Cosma C. et al. Presepsin in risk stratification of SARS-CoV-2 patients. Clin. Chim. Acta. 2020; 507: 161–163. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.020.Bowman E.R., Cameron C.M.A., Avery A. et al. Levels of soluble CD14 and tumor necrosis factor receptors 1 and 2 may be predictive of death in severe coronavirus disease 2019. J. Infect. Dis. 2021; 223 (5): 805–810. DOI: 10.1093/infdis/jiaa744.Bowman E.R., Cameron C.M.A., Avery A. et al. Levels of soluble CD14 and tumor necrosis factor receptors 1 and 2 may be predictive of death in severe coronavirus disease 2019. J. Infect. Dis. 2021; 223 (5): 805–810. DOI: 10.1093/infdis/jiaa744.Kocyigit A., Sogut O., Durmus E. et al. Circulating furin, IL-6, and presepsin levels and disease severity in SARS-CoV-2-infected patients. Sci. Prog. 2021; 104 (2, Suppl.): 368504211026119. DOI: 10.1177/00368504211026119.Kocyigit A., Sogut O., Durmus E. et al. Circulating furin, IL-6, and presepsin levels and disease severity in SARS-CoV-2-infected patients. Sci. Prog. 2021; 104 (2, Suppl.): 368504211026119. DOI: 10.1177/00368504211026119.Lloyd-Jones K.L., Kelly M.M., Kubes P. Varying importance of soluble and membrane CD14 in endothelial detection of lipopolysaccharide. J. Immunol. 2008; 181 (2): 1446–1453. DOI: 10.4049/jimmunol.181.2.1446.Lloyd-Jones K.L., Kelly M.M., Kubes P. Varying importance of soluble and membrane CD14 in endothelial detection of lipopolysaccharide. J. Immunol. 2008; 181 (2): 1446–1453. DOI: 10.4049/jimmunol.181.2.1446.Dunzendorfer S., Lee H.K., Soldau K., Tobias P.S. TLR4 is the signaling but not the lipopolysaccharide uptake receptor. J. Immunol. 2004; 173 (2): 1166–1170. DOI: 10.4049/jimmunol.173.2.1166.Dunzendorfer S., Lee H.K., Soldau K., Tobias P.S. TLR4 is the signaling but not the lipopolysaccharide uptake receptor. J. Immunol. 2004; 173 (2): 1166–1170. DOI: 10.4049/jimmunol.173.2.1166.Morikawa A., Koide N., Kato Y. et al. Augmentation of nitric oxide production by gamma interferon in a mouse vascular endothelial cell line and its modulation by tumor necrosis factor alpha and lipopolysac-charide. Infect. Immun. 2000; 68 (11): 6209–6214 DOI: 10.1128/IAI.68.11.6209-6214.2000.Morikawa A., Koide N., Kato Y. et al. Augmentation of nitric oxide production by gamma interferon in a mouse vascular endothelial cell line and its modulation by tumor necrosis factor alpha and lipopolysac-charide. Infect. Immun. 2000; 68 (11): 6209–6214 DOI: 10.1128/IAI.68.11.6209-6214.2000.Yuan S.Y. Protein kinase signaling in the modulation of microvascular permeability. Vascul. Pharmacol. 2002; 39 (4–5): 213–223. DOI: 10.1016/s1537-1891(03)00010-7.Yuan S.Y. Protein kinase signaling in the modulation of microvascular permeability. Vascul. Pharmacol. 2002; 39 (4–5): 213–223. DOI: 10.1016/s1537-1891(03)00010-7.Ulbrich H., Eriksson E.E., Lindbom L. Leukocyte and endothelial cell adhesion molecules as targets for therapeutic interventions in infl tory disease. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24 (12): 640–647. DOI: 10.1016/j.tips.2003.10.004.Ulbrich H., Eriksson E.E., Lindbom L. Leukocyte and endothelial cell adhesion molecules as targets for therapeutic interventions in infl tory disease. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24 (12): 640–647. DOI: 10.1016/j.tips.2003.10.004.Pawlinski R., Mackman N. Tissue factor, coagulation proteases, and protease-activated receptors in endotoxemia and sepsis. Crit. Care Med. 2004; 32 (5, Suppl.): S293–297. DOI: 10.1097/01.ccm.0000128445.95144.b8.Pawlinski R., Mackman N. Tissue factor, coagulation proteases, and protease-activated receptors in endotoxemia and sepsis. Crit. Care Med. 2004; 32 (5, Suppl.): S293–297. DOI: 10.1097/01.ccm.0000128445.95144.b8.Brenchley J.M., Douek D.C. Microbial translocation across the GI tract. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 149–173. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075001.Brenchley J.M., Douek D.C. Microbial translocation across the GI tract. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 149–173. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075001.Dahan S., Segal G., Katz I. et al. Ferritin as a marker of severity in COVID-19 patients: a fatal correlation. Isr. Med. Assoc. J. 2020; 22 (8): 494–500. Available at: https://www.researchgate.net/publication/343770457_Ferritin_as_a_Marker_of_Severity_in_COVID-19_Patients_A_Fatal_Correlation [Accessed: August 12, 2021].Dahan S., Segal G., Katz I. et al. Ferritin as a marker of severity in COVID-19 patients: a fatal correlation. Isr. Med. Assoc. J. 2020; 22 (8): 494–500. Available at: https://www.researchgate.net/publication/343770457_Ferritin_as_a_Marker_of_Severity_in_COVID-19_Patients_A_Fatal_Correlation [Accessed: August 12, 2021].Park E., Chung S.W. ROS-mediated autophagy increases intracellular iron levels and ferroptosis by ferritin and transferrin receptor regulation. Cell Death Dis. 2019; 10 (11): 822. DOI: 10.1038/s41419-019-2064-5.Park E., Chung S.W. ROS-mediated autophagy increases intracellular iron levels and ferroptosis by ferritin and transferrin receptor regulation. Cell Death Dis. 2019; 10 (11): 822. DOI: 10.1038/s41419-019-2064-5.Zanoni I., Granucci F. Role of CD14 in host protection against infections and in metabolism regulation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2013; 3: 32. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00032.Zanoni I., Granucci F. Role of CD14 in host protection against infections and in metabolism regulation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2013; 3: 32. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00032.Qin K., Ma S., Li H. et al. GRP78 impairs production of lipopolysaccharide-induced cytokines by interaction with CD14. Front. Immunol. 2017; 8: 579. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00579.Qin K., Ma S., Li H. et al. GRP78 impairs production of lipopolysaccharide-induced cytokines by interaction with CD14. Front. Immunol. 2017; 8: 579. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00579.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.