pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2022-32-1-53-61pulmo-3512Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESЭффективность интермиттирующего режима ингаляционного илопроста при неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензииEfficacy of intermittent inhaled iloprost in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertensionhttps://orcid.org/0000-0002-3920-8234ГайсинИ. Р.GaisinI. R.

Гайсин Ильшат Равилевич – д. м. н., профессор кафедры госпитальной терапии с курсами кардиологии и функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки

426034, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Коммунаров, 281

тел.: (3412) 68-04-56

Ilshat R. Gaisin, Doctor of Medicine, Professor, Department of Hospital Therapy with Courses in Cardiology and Functional Diagnostics, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining

ul. Kommunarov 281, Izhevsk, 426034, Udmurt Republic

tel.: (3412) 68-04-56

igaisin@mail.ruРычковаЛ. В.RychkovaL. V.

Рычкова Любовь Вячеславовна – врач-кардиолог терапевтического отделения

426009, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Халтурина, 2

тел.: (3412) 68-37-77

Liubov V. Rychkova, Cardiologist, Therapy Department

ul. Khalturina 2, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (3412) 68-37-77

rychkovalubov@yandex.ruГазимзяноваА. С.GazimzyanovaA. S.

Газимзянова Алсу Саматовна – врач-ревматолог отделения пороков сердца специализированной поликлиники

426009, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Ленина, 87Б

тел.: (912) 758-87-02

Alsu S. Gazimzyanova, Rheumatologist, Department оf Heart Defects, Specialized Polyclinic

ul. Lenina 87B, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (912) 758-87-02

gazim-alsu@yandex.ruМаксимовН. И.MaksimovN. I.

Максимов Николай Иванович – д. м. н., заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами кардиологии и функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки

426034, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Коммунаров, 281

тел.: (3412) 68-53-65

Nikolay I. Maksimov, Doctor of Medicine, Head of the Department of Hospital Therapy with Courses of Cardiology and Functional Diagnostics, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining

ul. Kommunarov 281, Izhevsk, 426034, Udmurt Republic

ul. Lenina 87B, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (3412) 68-53-65

maxni@list.ruПомосовС. А.PomosovS. A.

Помосов Сергей Алексеевич – заведующий кардиологическим отделением № 1

426009, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Ленина, 87Б

тел.: (3412) 64-94-01

Sergey A. Pomosov, Head оf Cardiology Department No.1

ul. Lenina 87B, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (3412) 64-94-01

elksergio@yandex.ruЗайсановаГ. М.ZaisanovaG. M.

Зайсанова Гузель Мансафовна – врач-кардиолог кардиологического отделения №1

426009, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Ленина, 87Б

тел.: (3412) 64-94-01

Guzel M. Zaisanova, Cardiologist, Cardiology Department No.1

ul. Lenina 87B, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (3412) 64-94-01

forgm@mail.ruНиколаеваН. Б.NikolaevaN. B.

Николаева Наталья Борисовна – к. м. н., врач ультразвуковой диагностики отделения ультразвуковой диагностики

426009, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Ленина, 87Б

тел.: (3412) 37-49-58

Natalya B. Nikolaeva, Candidate of Medicine, Ultrasound Doctor, Department of Ultrasound Diagnostics

ul. Lenina 87B, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (3412) 37-49-58

 

natanika19050@gmail.comШиробоковаЕ. Г.ShirobokovaE. G.

Широбокова Елена Геннадьевна – заведующая отделом клинической фармакологии и фармации

426009, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Ленина, 87Б

тел.: (3412) 37-43-90

Elena G. Shirobokova, Head of Department of Clinical Pharmacology and Pharmacy

ul. Lenina 87B, Izhevsk, 426009, Udmurt Republic

tel.: (3412) 37-43-90

klinfarmak@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияIzhevsk State Medical Academy, Healthcare Ministry of RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Филиал № 6 426-го военного госпиталя» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияFiliatioin No.6 of the Military Hospital No.426, Ministry of DefenseRussian FederationБюджетное учреждение здравоохранения Удмуртской Республики «Республиканский клинико-диагностический центр» Министерства здравоохранения Удмуртской РеспубликиRussian FederationБюджетное учреждение здравоохранения Удмуртской Республики «Республиканский клинико-диагностический центр» Министерства здравоохранения Удмуртской РеспубликиРоссияClinical Diagnostic Centre, Healthcare Ministry of Udmurt RepublicRussian Federation2022210220223215361Copyright © Гайсин И.Р., Рычкова Л.В., Газимзянова А.С., Максимов Н.И., Помосов С.А., Зайсанова Г.М., Николаева Н.Б., Широбокова Е.Г., 20222022Гайсин И.Р., Рычкова Л.В., Газимзянова А.С., Максимов Н.И., Помосов С.А., Зайсанова Г.М., Николаева Н.Б., Широбокова Е.Г.Gaisin I.R., Rychkova L.V., Gazimzyanova A.S., Maksimov N.I., Pomosov S.A., Zaisanova G.M., Nikolaeva N.B., Shirobokova E.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/3512

Специфическая лекарственная терапия легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) может играть важную роль у неоперабельных пациентов с хронической тромбоэмболической (ХТЭ) легочной гипертензией (ЛГ). Число препаратов, относящихся к ЛАГ-специфической терапии и рекомендованных для лечения ХТЭ ЛГ, ограничено, поэтому является актуальным анализ длительного использования ЛАГспецифических препаратов при неоперабельной ХТЭ ЛГ. Целью работы явилась оценка эффективности и безопасности интермиттирующего режима применения ингаляционного илопроста у пациентов с неоперабельной ХТЭ ЛГ. Материалы и методы. В открытое рандомизированное контролируемое исследование включены неоперабельные пациенты с ХТЭ ЛГ (n = 22: 63,6 % – женщины; возраст – 48,3 (38,4; 59,5) года; медиана (Me) возраста – 25–75 %). ЛГ IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отмечена у 9,1 % больных, III – у 72,7 %, II – у 18,2 %; дистанция при выполнении 6-минутного шагового теста (6-МШТ) составила 348 (145; 443) м; среднее давление в легочной артерии – 41,8 (29,3; 52,8) мм рт. ст.; плоскость систолической экскурсии трикуспидального кольца (ПСЭТК) – 16,3 (14,5; 18,2) мм; уровень N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида плазмы (NT-proBNP) – 853,8 (562,2; 1 124,2) пг / мл. Через 3–6 мес. после острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) пациенты были рандомизированы 1 : 1 в 2 группы: больные 1-й группы получали стандартную терапию антагонистами витамина К и по показаниям – кислород и диуретические препараты, 2-й – илопрост 5,0 мкг ингаляционно 4 раза в день в течение 2 нед. каждые 3 мес. в течение 2 лет в комбинации со стандартным лечением. Критериями эффективности являлись изменения дистанции при выполнении 6-МШТ, ФК по ВОЗ, эхокардиографические параметры, воспалительные маркеры, время до клинического ухудшения и летальность от всех причин. Результаты. Исходно (до начала терапии ЛГ) существенных различий между группами не отмечалось, однако наблюдалось повышение уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов – интерлейкина (IL)-1β, IL-6, IL-8, интерферона-γ и фактора некроза опухоли-α. Через 24 мес. у больных, получавших илопрост (n = 11), средняя дистанция 6-МШТ увеличилась на 215 м (p < 0,001); у пациентов контрольной группы (n = 11) – на 137 м (p < 0,01), межгрупповая разница составила +78 м (p = 0,03). ФК по ВОЗ ЛГ улучшился на 2 класса у 63,6 % больных 2-й группы (илопрост) vs 0 % – у пациентов контрольной группы (p = 0,028), на 1 класс – у 36,4 % vs 30 % (p = 0,091), остался без изменений – у 0 % vs 70 % (p = 0,018) соответственно. При назначении ингаляционного илопроста отмечено увеличение времени до клинического ухудшения ЛГ (p = 0,0064). Также отмечены улучшения в сравнительной разнице динамики расчетного систолического давления в легочной артерии (–18,6 мм рт. ст.; p = 0,0065), ПСЭТК (+2,4 мм; p = 0,028) и NT-proBNP (–256,9 пг / мл; p < 0,01). Уровни показателей воспаления существенно снизились у получавших илопрост и остались без изменений – в контрольной группе. Комбинированная терапия ингаляционным илопростом хорошо переносилась больными. В контрольной группе отмечен 1 летальный исход (p = 0,093). Заключение. При длительной интермиттирующей терапии ингаляционным илопростом у пациентов с ХТЭ ЛГ отмечено улучшение клинического и противовоспалительного статуса и гемодинамических показателей.

PH (pulmonary hypertension) targeted therapy may play an essential role in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) patients considered inoperable. Given the limited number of PH-targeted drugs approved for CTEPH, reliable long-term data are necessary on the effects of PH-targeted drugs in patients with inoperable CTEPH. We aimed to evaluate the efficacy and safety of intermittent inhaled iloprost in inoperable CTEPH. Methods. The open randomized controlled trial included 22 inoperable CTEPH patients (aged (Me (25%; 75%)) 48,3 (38,4; 59,5) years; 63.6% females; 9.1% with WHO functional class (FC) IV, 72.7% with WHO-FC III, 18.2% with WHO-FC II; 6-minute walking test (6-MWT) distance of 348 (145; 443) m; mean pulmonary artery pressure (mPAP) of 41.8 (29.3; 52.8) mmHg; tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) of 16.3 (14.5; 18.2) mm; plasma NT-proBNP of 853.8 (562.2; 1124.2) pg/mL). The patients were enrolled 3 – 6 months after acute pulmonary embolism and were randomized 1:1 to receive either standard therapy with vitamin K antagonists and, if indicated, oxygen and diuretics or inhaled iloprost 5.0 µg / inhalation 4 times a day for 2 weeks every 3 months for 2 years in addition to the standard of care. Efficacy endpoints included changes from baseline in 6-MWT, WHO-FC, echo-parameters, inflammatory markers, time to clinical worsening, and all-cause mortality. Results. At baseline (prior to therapy), there were no significant differences between iloprost and control groups. Levels of C-reactive protein and the interleukin (IL)-1b, IL-6, IL-8, γ-IF, and TNF-α cytokines were increased. At month 24, a mean 6-MWT distance increased by 215 m (p < 0.001) in the patients receiving inhaled iloprost and by 137 m in the control patients (p < 0.01). The control-adjusted difference was +78 m (p = 0.03). WHO-FC improved by two classes in 63.6% in iloprost group vs 0% in the control group (p = 0.028), by one class in 36.4% vs 30% (p = 0.091), and remained the same in 0% vs 70 % (p = 0.018), respectively. Inhaled iloprost delayed the time to clinical worsening (p = 0.0064). Improvements were noted in control-adjusted changes in ePASP (–18.6 mmHg; p = 0.0065), TAPSE (+2.4 mm; p = 0.028), and plasma NT-proBNP (–256.9 pg/mL; p < 0.01). The levels of inflammation decreased significantly in the iloprost group, while remained unchanged in the control group. Combination therapy with inhaled iloprost was tolerated well. One patient died in the control group (p = 0.093). Conclusion. Long-term intermittent inhaled iloprost for patients with inoperable CTEPH may improve their clinical status, hemodynamics, and anti-inflammatory status.

хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензияингаляционный илопростchronic thromboembolic pulmonary hypertensioninhaled iloprostReferencesKonstantinides S.V., Meyer G., Becattini C. et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur. Respir. J. 2019; 54 (3): 1901647. DOI: 10.1183/13993003.01647-2019.Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C. et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur. Respir. J. 2019; 54 (3): 1901647. DOI: 10.1183/13993003.01647-2019.Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 903–975. DOI: 10.1183/13993003.01032-2015.Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 903–975. DOI: 10.1183/13993003.01032-2015.Lang I.M., Pesavento R., Bonderman D., Yuan J.X.J. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding. Eur. Respir. J. 2013; 41 (2): 462–468. DOI: 10.1183/09031936.00049312.Lang I.M., Pesavento R., Bonderman D., Yuan J.X.J. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding. Eur. Respir. J. 2013; 41 (2): 462–468. DOI: 10.1183/09031936.00049312.Escribano-Subias P., Blanco I., Lopez-Meseguer M. et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur. Respir. J. 2012; 40 (3): 596–603. DOI: 10.1183/09031936.00101211.Escribano-Subias P., Blanco I., Lopez-Meseguer M. et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur. Respir. J. 2012; 40 (3): 596–603. DOI: 10.1183/09031936.00101211.Pepke-Zaba J., Jansa P., Kim N.H. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. Eur. Respir. J. 2013; 41 (4): 985–990. DOI: 10.1183/09031936.00201612.Pepke-Zaba J., Jansa P., Kim N.H. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. Eur. Respir. J. 2013; 41 (4): 985–990. DOI: 10.1183/09031936.00201612.Kramm T., Wilkens H., Fuge J. et al. Incidence and characteristics of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Germany. Clin. Res. Cardiol. 2018; 107 (7): 548–553. DOI: 10.1007/s00392-018-1215-5.Kramm T., Wilkens H., Fuge J. et al. Incidence and characteristics of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Germany. Clin. Res. Cardiol. 2018; 107 (7): 548–553. DOI: 10.1007/s00392-018-1215-5.Pepke-Zaba J., Delcroix M., Lang I. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation. 2011; 124 (18): 1973–1981. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.015008.Pepke-Zaba J., Delcroix M., Lang I. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation. 2011; 124 (18): 1973–1981. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.015008.Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (II часть). Терапевтический архив. 2016; 88 (10): 63–73. DOI: 10.17116/terarkh201688663-73.Chazova I.E., Martynyuk T.V. [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (Part 2)]. Terapevticheskiy arkhiv. 2016; 88 (10): 63–73. DOI: 10.17116/terarkh201688663-73 (in Russian).Mayer E., Jenkins D., Lindner J. et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011; 141 (3): 702–710. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2010.11.024.Mayer E., Jenkins D., Lindner J. et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011; 141 (3): 702–710. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2010.11.024.Madani M.M., Auger W.R., Pretorius V. et al. Pulmonary endarterectomy: recent changes in a single institution’s experience of more than 2,700 patients. Ann. Thorac. Surg. 2012; 94 (1): 97–103. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2012.04.004.Madani M.M., Auger W.R., Pretorius V. et al. Pulmonary endarterectomy: recent changes in a single institution’s experience of more than 2,700 patients. Ann. Thorac. Surg. 2012; 94 (1): 97–103. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2012.04.004.Jenkins D., Mayer E., Screaton N., Madani M. State-of-theart chronic thromboembolic pulmonary hypertension diagnosis and management. Eur. Respir. Rev. 2012; 21 (123): 32–39. DOI: 10.1183/09059180.00009211.Jenkins D., Mayer E., Screaton N., Madani M. State-of-theart chronic thromboembolic pulmonary hypertension diagnosis and management. Eur. Respir. Rev. 2012; 21 (123): 32–39. DOI: 10.1183/09059180.00009211.Delcroix M., Lang I., Pepke-Zaba J. et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. Circulation. 2016; 133 (9): 859–871. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016522.Delcroix M., Lang I., Pepke-Zaba J. et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. Circulation. 2016; 133 (9): 859–871. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016522.Kim N.H., Mayer E. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the evolving treatment landscape. Eur. Respir. Rev. 2015; 24 (136): 173–177. DOI: 10.1183/16000617.00001515.Kim N.H., Mayer E. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the evolving treatment landscape. Eur. Respir. Rev. 2015; 24 (136): 173–177. DOI: 10.1183/16000617.00001515.Гайсин И.Р., Рычкова Л.В., Газимзянова А.С. и др. Эффективность мультидисциплинарной системы оказания помощи при легочной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017; 16 (1): 82–90. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-1-82-90.Gaisin I.R., Richkova L.V., Gazimzyanova A.S. et al. [Efficacy of multidisciplinary management of pulmonary hypertension]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2017; 16 (1): 82–90. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-1-82-90 (in Russian).Riedel M., Stanek V., Widimsky J., Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest. 1982; 81 (2): 151–158. DOI: 10.1378/chest.81.2.151.Riedel M., Stanek V., Widimsky J., Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest. 1982; 81 (2): 151–158. DOI: 10.1378/chest.81.2.151.Lewczuk J., Piszko P., Jagas J. et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism. Chest. 2001; 119 (3): 818–823. DOI: 10.1378/chest.119.3.818.Lewczuk J., Piszko P., Jagas J. et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism. Chest. 2001; 119 (3): 818–823. DOI: 10.1378/chest.119.3.818.Simonneau G., Montani D., Celermajer D.S. et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2019; 53 (1): 1801913. DOI: 10.1183/13993003.01913-2018.Simonneau G., Montani D., Celermajer D.S. et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2019; 53 (1): 1801913. DOI: 10.1183/13993003.01913-2018.Hoeper M.M., Humbert M. The new haemodynamic definition of pulmonary hypertension: evidence prevails, finally! Eur. Respir. J. 2019; 53 (3): 1900038. DOI: 10.1183/13993003.00038-2019.Hoeper M.M., Humbert M. The new haemodynamic definition of pulmonary hypertension: evidence prevails, finally! Eur. Respir. J. 2019; 53 (3): 1900038. DOI: 10.1183/13993003.00038-2019.Gibbs J.S.R., Torbicki A. Proposed new pulmonary hypertension definition: is 4 mm(Hg) worth re-writing medical textbooks? Eur. Respir. J. 2019; 53 (3): 1900197. DOI: 10.1183/13993003.00197-2019.Gibbs J.S.R., Torbicki A. Proposed new pulmonary hypertension definition: is 4 mm(Hg) worth re-writing medical textbooks? Eur. Respir. J. 2019; 53 (3): 1900197. DOI: 10.1183/13993003.00197-2019.Kovacs G., Olschewski H. Debating the new haemodynamic definition of pulmonary hypertension: much ado about nothing? Eur. Respir. J. 2019; 54 (2): 1901278. DOI: 10.1183/13993003.01278-2019.Kovacs G., Olschewski H. Debating the new haemodynamic definition of pulmonary hypertension: much ado about nothing? Eur. Respir. J. 2019; 54 (2): 1901278. DOI: 10.1183/13993003.01278-2019.Rosenkranz S., Diller G.P., Dumitrescu D. et al. [Hemodynamic definition of pulmonary hypertension: commentary on the proposed change by the 6th World symposium on pulmonary hypertension]. Dtsch. Med. Wochenschr. 2019; 144 (19): 1367–1372. DOI: 10.1055/a0918-3772 (in German).Rosenkranz S., Diller G.P., Dumitrescu D. et al. [Hemodynamic definition of pulmonary hypertension: commentary on the proposed change by the 6th World symposium on pulmonary hypertension]. Dtsch. Med. Wochenschr. 2019; 144 (19): 1367–1372. DOI: 10.1055/a0918-3772 (in German).Pepke-Zaba J., Hoeper M.M., Humbert M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: advances from bench to patient management. Eur. Respir. J. 2013; 41 (1): 8–9. DOI: 10.1183/09031936.00181212.Pepke-Zaba J., Hoeper M.M., Humbert M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: advances from bench to patient management. Eur. Respir. J. 2013; 41 (1): 8–9. DOI: 10.1183/09031936.00181212.Lang I.M., Simonneau G., Pepke-Zaba J.W. et al. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a case-control study. Thromb. Haemost. 2013; 110 (1): 83–91. DOI: 10.1160/th13-02-0097.Lang I.M., Simonneau G., Pepke-Zaba J.W. et al. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a case-control study. Thromb. Haemost. 2013; 110 (1): 83–91. DOI: 10.1160/th13-02-0097.Taboada D., Pepke-Zaba J., Jenkins D.P. et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur. Respir. J. 2014; 44 (6): 1635–1645. DOI: 10.1183/09031936.00050114.Taboada D., Pepke-Zaba J., Jenkins D.P. et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur. Respir. J. 2014; 44 (6): 1635–1645. DOI: 10.1183/09031936.00050114.Ghofrani H.A., D’Armini A.M., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (4): 319–329. DOI: 10.1056/NEJMoa1209657.Ghofrani H.A., D’Armini A.M., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (4): 319–329. DOI: 10.1056/NEJMoa1209657.Jaïs X., D’Armini A.M., Jansa P. et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52 (25): 2127–2134. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.08.059.Jaïs X., D’Armini A.M., Jansa P. et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52 (25): 2127–2134. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.08.059.Ghofrani H.A., Simonneau G., D’Armini A.M. et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (10): 785–794. DOI: 10.1016/s2213-2600(17)30305-3.Ghofrani H.A., Simonneau G., D’Armini A.M. et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (10): 785–794. DOI: 10.1016/s2213-2600(17)30305-3.Чазова И.Е., Валиева З.С., Наконечников С.Н. и др. Особенности клинико-функционального и гемодинамического профиля, лекарственной терапии и оценка прогноза у пациентов с неоперабельной хронической тромбоэмболической и идиопатической легочной гипертензией по данным российского регистра. Терапевтический архив. 2019; 91 (9): 77–87. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000343.Chazova I.E., Valieva Z.S., Nakonechnikov S.N. et al. [Features of clinical, functional and hemodynamics profile, medical treatment and prognosisi evaluation in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension and idiopathic pulmonary arterial hypertension according to the Russian registry]. Terapevticheskiy arkhiv. 2019; 91 (9): 77–87. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000 343 (in Russian).Авдеев С.Н., Царева Н.А., Гайсин И.Р. Комбинированная терапия − новый стандарт лечения легочной артериальной гипертензии. Терапевтический архив. 2018; 90 (3): 72–80. DOI: 10.26442/terarkh201890372-80.Avdeev S.N., Tsareva N.A., Gaisin I.R. [Combination therapy is a new standard for treatment of pulmonary arterial hypertension]. Terapevticheskiy arkhiv. 2018; 90 (3): 72–80. DOI: 10.26442/terarkh201890372-80 (in Russian).Olschewski H., Simonneau G., Galiè N. et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 2002; 347 (5): 322–329. DOI: 10.1056/nejmoa020204.Olschewski H., Simonneau G., Galiè N. et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 2002; 347 (5): 322–329. DOI: 10.1056/nejmoa020204.McLaughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A. et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (11): 1257–1263. DOI: 10.1164/rccm.200603-358oc.McLaughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A. et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (11): 1257–1263. DOI: 10.1164/rccm.200603-358oc.Higenbottam T., Butt A.Y., McMahon A. et al. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart. 1998; 80 (2): 151–155. DOI: 10.1136/hrt.80.2.151.Higenbottam T., Butt A.Y., McMahon A. et al. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart. 1998; 80 (2): 151–155. DOI: 10.1136/hrt.80.2.151.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.