pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2021-31-6-729-738pulmo-3292Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESАнализ ассоциации полиморфных вариантов генов гистаминовых рецепторов HRH1, HRH2, HRH3, HRH4 с развитием бронхиальной астмы у детейAnalysis of association between histamine receptor gene HRH1, HRH2, HRH3, HRH4 polymorphisms and asthma in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-9690-1481СавельеваО. Н.SavelievaOlga N.

Савельева Ольга Николаевна - аспирант кафедры генетики и фундаментальной медицины Башкирский ГУ, младший научный сотрудник Санкт-Петербургский ГУ.

450076, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Заки Валиди, 32; 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9; тел.: (347) 235-60-88

Post-graduate student, Chair of Genetics and Fundamental Medicine, Bashkir SU, Junior Researcher, -Petersburg SU.

Ul. Zaki Validi 32, Ufa, 450076, Bashkortostan Republic; Universitetskaya naberezhnaya 7 - 9, Saint-Petersburg, 199034; tel.: (347) 235-60-88

olyasavelie@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2570-0789КарунасА. С.KarunasAleksandra S.

Карунас Александра Станиславовна - кандидат медицинских наук, доктор биологических наук, профессор Российской академии образования, заместитель директора по научной работе Института биохимии и генетики - обособленного структурного подразделения Уфимский ФИЦ, РАН; профессор кафедры медицинской генетики и фундаментальной медицины Башкирский ГМУ, старший научный сотрудник биологического факультета Санкт-Петербургский ГУ.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, Проспект Октября, 71; 450000, Республика Башкортостан, Уфа, Ленина, 3; 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9; тел.: (347) 235-60-88

Candidate of Medicine, Doctor of Biology, Professor, Russian Academy of Education, Deputy Director for Research, Institute of Biochemistry and Genetics - Subdivision of the Ufa FRC, RAS; Professor, Chair of Medical Genetics and Fundamental Medicine, Bashkir SMU, Senior Researcher, Saint-Petersburg SU.

Pr. Oktyabrya 71, Ufa, 450054, Bashkortostan Republic; Ul. Lenina 3, Ufa, 450000, Bashkortostan Republic; Universitetskaya naberezhnaya 7 - 9, Saint-Petersburg, 199034; tel.: (347) 235-60-88

carunas@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9344-828XФедороваЮ. Ю.FedorovaYuliya Yu.

Федорова Юлия Юрьевна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики - обособленного структурного подразделения Уфимский ФИЦ, РАН, научный сотрудник биологического факультета Санкт-Петербургский ГУ.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, Проспект Октября, 71; 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9; тел.: (347)235-60-88

Candidate of Biology, Researcher, Laboratory of Human Molecular Genetics, Institute of Biochemistry and Genetics - Subdivision of the FRC, RAS; Researcher, Faculty of Biology, Saint-Petersburg SU.

Pr. Oktyabrya 71, Ufa, 450054, Bashkortostan Republic; Universitetskaya naberezhnaya 7 - 9, Saint-Petersburg, 199034; tel.: (347) 235-60-88

fedorova-y@yandex.ruГатиятуллинР. Ф.GatiyatullinRadik F.

Гатиятуллин Радик Фидагиевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры госпитальной педиатрии Башкирский ГМУ, главный детский пульмонолог Министерства здравоохранения Республики Башкортостан.

450000, Республика Башкортостан, Уфа, Ленина, 3; тел.: (347) 223-11-71

Doctor of Medicine, Professor, Professor, Department of Hospital Pediatrics, Bashkir SMU, Chief Pediatric Pulmonologist, Healthcare Ministry of Bashkortostan Republic.

Ul. Lenina 3, Ufa, 450000, Bashkortostan Republic; tel.: (347) 223-11-71

radikfidagi@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1371-7927ЭткинаЭ. И.EtkinaEsfir I.

Эткина Эсфирь Исааковна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней Башкирский ГМУ.

450000, Республика Башкортостан, Уфа, Ленина, 3; тел.: (347) 223-11-71

Doctor of Medicine, Professor, Head of Department of Childhood Diseases, Bashkir SMU.

Ul. Lenina 3, Ufa, 450000, Bashkortostan Republic; tel.: (347) 223-11-71

pedkaf@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2987-3334ХуснутдиноваЭ. К.KhusnutdinovaElza K.

Хуснутдинова Эльза Камилевна - доктор биологических наук, профессор, член-корр. Российской академии образования, исполняющая обязанности директора Института биохимии и генетики - обособленного структурного подразделения Уфимский ФИЦ, РАН, главный научный сотрудник Санкт-Петербургский ГУ.

450054, Республика Башкортостан, Уфа, Проспект Октября, 71; 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9; тел.: (347) 235-60-88

Doctor of Biology, Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Education, Acting Director, Institute of Biochemistry and Genetics - Subdivision of the Ufa FRC, RAS, Chief Researcher, Saint-Petersburg SU.

Pr. Oktyabrya 71, Ufa, 450054, Bashkortostan Republic; Universitetskaya naberezhnaya 7 - 9, Saint-Petersburg, 199034; tel.: (347) 235-60-88

elzakh@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Башкирский государственный университет Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургский государственный университетРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State University; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saint-Petersburg State UniversityRussian FederationИнститут биохимии и генетики - обособленное структурное подразделение Федерального государственного бюджетного научного учреждения Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургский государственный университетРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics – Subdivision, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University, Healthcare Ministry of the Russian Federation; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saint-Petersburg State UniversityRussian FederationИнститут биохимии и генетики - обособленное структурное подразделение Федерального государственного бюджетного научного учреждения Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургский государственный университетРоссияInstitute of Biochemistry and Genetics – Subdivision, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saint-Petersburg State UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University, Healthcare Ministry of the Russian FederationRussian Federation202116122021316729738Copyright © Савельева О.Н., Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Гатиятуллин Р.Ф., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К., 20212021Савельева О.Н., Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Гатиятуллин Р.Ф., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К.Savelieva O.N., Karunas A.S., Fedorova Y.Y., Gatiyatullin R.F., Etkina E.I., Khusnutdinova E.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/3292

Бронхиальная астма (БА) — это распространенное многофакторное заболевание, характеризуемое хроническим воспалением дыхательных путей. При недостаточном контроле над симптомами БА значительно снижается качество жизни, но повышается риск развития более тяжелой формы болезни и инвалидизации. В рамках исследования патогенеза БА актуально изучение полиморфных вариантов генов, белки которых участвуют в различных этапах метаболизма гистамина, который является одним из известных медиаторов аллергических реакций.

Целью работы явилось исследование полиморфных вариантов генов гистаминовых рецепторов HRH1, HRH2, HRH3, HRH4 у детей, больных БА, и лиц контрольной группы.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено исследование полиморфных локусов генов HRH1 (rs901865), HRH2 (rs2067474), HRH3 (rs3787429), HRH4 (rs11665084) у детей, больных БА, и лиц контрольной группы (практически здоровых индивидов в возрасте 2—17 лет различной этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан). Генотипирование полиморфных вариантов выполнено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с флюоресцентной детекцией.

Результаты

Результаты. Выявлена ассоциация генотипа rs901865*CT и аллеля rs901865*T гена HRH1 не только с развитием БА, но и значительным снижением показателей функции внешнего дыхания (максимальная объемная скорость потока кривой в точках, соответствующих объему легких 25 % форсированной жизненной емкости легких) у лиц татарской этнической принадлежности. Установлена статистически значимая модель взаимодействия полиморфных локусов генов HRH1 (rs901865), HRH3 (rs3787429) и HRH4 (rs11665084), ассоциированная с риском развития БА у лиц татарской этнической принадлежности.

Заключение

Заключение. Благодаря результатам исследования раскрыты определенные аспекты молекулярного патогенеза БА, свидетельствующие о вовлеченности в развитие БА полиморфных вариантов генов гистаминовых рецепторов HRH1, HRH3 и HRH4.

Asthma is a common multifactorial disease characterized by chronic inflammation of the respiratory tract. Insufficient control of asthma symptoms significantly reduces the patient’s quality of life, leads to the risk for more severe disease and disability. It is important to research the role of gene polymorphisms encoding proteins involved in various stages of histamine metabolism, which is one of the known mediators of allergic reactions.

The aim of the study was to investigate histamine receptor gene polymorphisms (HRH1, HRH2, HRH3, HRH4) in children with asthma and the control group.

Methods

Methods. The study of HRH1 (rs901865), HRH2 (rs2067474), HRH3 (rs3787429), HRH4 (rs11665084) gene polymorphisms in asthma patients and healthy individuals aged 2 - 17 years of different ethnicities living in the Republic of Bashkortostan was carried out. Genotyping of polymorphisms was performed by polymerase chain reaction with fluorescence detection.

Results

Results. In Tatars, rs901865*CT genotype and rs901865*T allele of HRH1 gene were associated with asthma development and decrease in spirometry measures (MEF25). In Tatars, a statistically significant model of the interaction between HRH1 (rs901865), HRH3 (rs3787429), and HRH4 (rs11665084) gene polymorphisms that leads to the risk of asthma was established.

Conclusion

Conclusion. The results of this study reveal certain aspects of asthma pathogenesis and suggest the possible involvement of polymorphic variants of histamine receptors genes HRH1, HRH3, HRH4 in the development of asthma.

бронхиальная астмаполиморфный вариантассоциациягены гистаминовых рецепторовasthmapolymorphismassociationhistamine receptor genesРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (№ АААА-А16-116020350032-1) и проекта Федеральной целевой программы № 05.621.21.0033 «Создание и развитие научно-технологической платформы Уфимского Федерального исследовательского центра РАН на базе Регионального аналитического центра коллективного пользования «Агидель» для реализации приоритетов Российской Федерации в области медицины, сельского хозяйства, разработки катализаторов для реализации энергосберегающих технологий и получения новых материалов для молекулярной электроники», при частичной поддержке Мегагранта Правительства Российской Федерации (соглашение № 075-152021-595), гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 19-315-90055), гранта Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет» (ID гранта 60238366/ID проекта 60257092, регистрационный № АААА-А20-120073190038-2). Образцы ДНК для исследования взяты из Коллекции биологических материалов человека Института биохимии и генетики — обособленного структурного подразделения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Уфимский федеральный исследовательский центр» Российской академии наук, поддержанной Программой биоресурсных коллекций Федерального агентства научных организаций России (соглашение № 007-030164/2)The work was carried out within the framework of the state assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (No.AAAA-A16-116020350032-1) and the Federal Target Program No.05.621.21.0033 “Creation and Development of the Scientific and Technological Platform of the Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences on the basis of the Regional Analytical Center for collective use “Agidel” for the research in the fields of medicine, agriculture, the development of catalysts for the implementation of energysaving technologies and the production of new materials for molecular electronics, that are top priority for the Russian Federation”, with partial support of the Megagrant of the Government of the Russian Federation (agreement No.075-15-2021-595), a grant from the Russian Foundation for Basic Research (project No.19-315-90055), a grant from Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Saint-Petersburg State University” (Grant ID 60238366/Project ID 60257092, registration No.AAAA-A20-12 0073190038-2). DNA samples for the study were taken from the Collection of Human Biological Materials of the Institute of Biochemistry and Genetics - Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences, supported by the Program of Bioresource Collections of the Federal Agency of Scientific Organizations of Russia (agreement No.007-030164/2)ReferencesGlobal Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2020. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/04/GINA-2020-full-report_-final-_wms.pdfGlobal Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2020. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/04/GINA-2020-full-report_-final-_wms.pdfChuchalin A.G., Khaltaev N., АпЮпл' N. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963-974. DOI: 10.2147/COPD.S67283.Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963-974. DOI: 10.2147/COPD.S67283.Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л., Подольная М.А. Метаанализ распространенности астмоподобных симптомов и бронхиальной астмы в России (по результатам программы ISAAC). Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61 (4): 59-69. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-59-69.Batozhargalova B.Ts., Mizernitskiy Yu.L., Podol’naya M.A. [Meta-analysis of the prevalence of asthma-like symptoms and asthma in Russia (according to the results of ISAAC)]. Rossiyskiy vestnik perinatologii ipediatrii. 2016; 61 (4): 59-69. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-59-69 (in Russian).Чучалин А.Г., ред., Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд. М: Оригинал-макет; 2017.Chuchalin A.G., ed. [National program “Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention”]. 5rd ed. Moscow: Origi-nal-maket; 2017 (in Russian).Anvari S., Vyhlidal C.A., Dai H., Jones B.L. Genetic variation along the histamine pathway in children with allergic versus nonallergic asthma. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2015; 53 (6): 802-809. DOI: 10.1165/rcmb.2014-0493OC.Anvari S., Vyhlidal C.A., Dai H., Jones B.L. Genetic variation along the histamine pathway in children with allergic versus nonallergic asthma. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2015; 53 (6): 802-809. DOI: 10.1165/rcmb.2014-0493OC.Jones B.L., Kearns G.L. Histamine: new thoughts about a familiar mediator. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89 (2): 189-197. DOI: 10.1038/clpt.2010.256.Jones B.L., Kearns G.L. Histamine: new thoughts about a familiar mediator. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89 (2): 189-197. DOI: 10.1038/clpt.2010.256.Луценко М.Т. Морфофункциональная характеристика действия гистамина на слизистую оболочку бронхов при бронхиальной астме. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016; (59): 36-40. Доступно на: https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/898Lutsenko M.T. [Morphofunctional characteristic of histamine effect on bronchial mucosa in asthma]. Byulleten’fiziologii ipatologii dykhaniya. 2016; (59): 36-40. Available at: https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/898 (in Russian).Kucher A.N. Association of polymorphic variants of key histamine metabolism genes and histamine receptor genes with multifactorial diseases. Russ. J. Genet. 2019; 55 (7): 794-814. DOI: 10.1134/S102279541907010X.Kucher A.N. Association of polymorphic variants of key histamine metabolism genes and histamine receptor genes with multifactorial diseases. Russ. J. Genet. 2019; 55 (7): 794-814. DOI: 10.1134/S102279541907010X.Jones B.L., Sherwin C.M., Liu X. et al. Genetic variation in the histamine production, response, and degradation pathway is associated with histamine pharmacodynamic response in children with asthma. Front. Pharmacol. 2017; 7: 524. DOI: 10.3389/fphar.2016.00524.Jones B.L., Sherwin C.M., Liu X. et al. Genetic variation in the histamine production, response, and degradation pathway is associated with histamine pharmacodynamic response in children with asthma. Front. Pharmacol. 2017; 7: 524. DOI: 10.3389/fphar.2016.00524.Gu J., Mao X.H., Yang X.Z. et al. Histamine H4 receptor gene polymorphisms: a potential predictor of oral H1 antihistamine efficacy for allergic rhinitis. Int. Forum Allergy Rhinol. 2017; 7 (3): 268-275. DOI: 10.1002/alr.21870.Gu J., Mao X.H., Yang X.Z. et al. Histamine H4 receptor gene polymorphisms: a potential predictor of oral H1 antihistamine efficacy for allergic rhinitis. Int. Forum Allergy Rhinol. 2017; 7 (3): 268-275. DOI: 10.1002/alr.21870.Chu J.T. Histamine H1 receptor gene polymorphism acts as a biological indicator of the prediction of the rapeutic efficacy in patients with allergic rhinitis in the Chinese Han population. J. Cell Biochem. 2019; 120 (1): 164-170. DOI: 10.1002/jcb.27278.Chu J.T. Histamine H1 receptor gene polymorphism acts as a biological indicator of the prediction of the rapeutic efficacy in patients with allergic rhinitis in the Chinese Han population. J. Cell Biochem. 2019; 120 (1): 164-170. DOI: 10.1002/jcb.27278.Чучалин А.Г., ред. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд. М.: Оригинал-маркет; 2012.Chuchalin A.G., ed. [National program “Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention”]. 4rd ed. Moscow: Origi-nal-maket; 2017 (in Russian).Клемент Р.Ф., Зильбер H.A. Функционально-диагностические исследования в пульмонологии: методические рекомендации. СПб; 1993.Element R.F., Zil’ber N.A. [Functional diagnostic studies in pulmonology: guidelines]. Saint-Petersburg; 1993 (in Russian).Mathew C.C. The isolation ofhigh molecular weight eucariotic DNA. In: Walker J.M., ed. Nucleic Acids. Methods Molecular Biology. New Jork, London: Human Press Inc.; 1984. Vol. 2: 31-34. DOI: 10.1385/0-89603-064-4:31.Mathew C.C. The isolation ofhigh molecular weight eucariotic DNA. In: Walker J.M., ed. Nucleic Acids. Methods Molecular Biology. New Jork, London: Human Press Inc.; 1984. Vol. 2: 31-34. DOI: 10.1385/0-89603-064-4:31.Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (1): 138-147. DOI: 10.1086/321276.Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (1): 138-147. DOI: 10.1086/321276.Isidoro-Garcia M., Sdnchez-Martin A., Garcia-Sdnchez A. et al. Pharmacogenetics and the treatment of asthma. Pharmacogenomics. 2017; 18 (13): 1271-1280. DOI: 10.2217/pgs-2017-0024.Isidoro-Garcia M., Sdnchez-Martin A., Garcia-Sdnchez A. et al. Pharmacogenetics and the treatment of asthma. Pharmacogenomics. 2017; 18 (13): 1271-1280. DOI: 10.2217/pgs-2017-0024.Micallef S., Sasse A. Genetic polymorphisms in the histamine receptor family. In: Blandina P., Passani M.B., eds. Histamine Receptors: Preclinical and clinical aspects. Switzerland: Humana Press; 2016. Vol. 28: 51-74. DOI: 10.1007/978-3-319-40308-3_2.Micallef S., Sasse A. Genetic polymorphisms in the histamine receptor family. In: Blandina P., Passani M.B., eds. Histamine Receptors: Preclinical and clinical aspects. Switzerland: Humana Press; 2016. Vol. 28: 51-74. DOI: 10.1007/978-3-319-40308-3_2.Thangam E.B., Jemima E.A., Singh H. et al. The role of histamine and histamine receptors in mast cell-mediated allergy and inflammation: The hunt for new therapeutic targets. Front. Immunol. 2018; 9: 1873. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01873.Thangam E.B., Jemima E.A., Singh H. et al. The role of histamine and histamine receptors in mast cell-mediated allergy and inflammation: The hunt for new therapeutic targets. Front. Immunol. 2018; 9: 1873. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01873.Kordulewska N., Cieslinska A., Fiedorowicz E. et al. Effect of the fexofenadine on the expression of HRH-1 and HRH-4 receptor in peripheral blood mononuclear cell isolated from children with diagnosed allergy - in vitro study short communication. J. Pharm. Pharm. Sci. 2019; 22 (1): 93-97. DOI: 10.18433/jpps29971.Kordulewska N., Cieslinska A., Fiedorowicz E. et al. Effect of the fexofenadine on the expression of HRH-1 and HRH-4 receptor in peripheral blood mononuclear cell isolated from children with diagnosed allergy - in vitro study short communication. J. Pharm. Pham. Sci. 2019; 22 (1): 93-97. DOI: 10.18433/jpps29971.Leary P.J., Kronmal R.A., Bluemke DA. et al. Histamine H2 receptor polymorphisms, myocardial transcripts, and heart failure (from the multi-ethnic study of atherosclerosis and beta-blocker effect on remodeling and gene expression trial). Am. J. Cardiol. 2018; 121 (2): 256-261. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.10.016.Leary P.J., Kronmal RA., Bluemke DA. et al. Histamine H2 receptor polymorphisms, myocardial transcripts, and heart failure (from the multi-ethnic study of atherosclerosis and beta-blocker effect on remodeling and gene expression trial). Am. J. Cardiol. 2018; 121 (2): 256-261. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.10.016.Alonso N., Zappia C.D., Cabrera M. et al. Physiological implications of biased signaling at histamine H2 receptors. Front. Pharmacol. 2015; 6: 45. DOI: 10.3389/fphar.2015.00045.Alonso N., Zappia C.D., Cabrera M. et al. Physiological implications of biased signaling at histamine H2 receptors. Front. Pharmacol. 2015; 6: 45. DOI: 10.3389/fphar.2015.00045.Arisawa T., Tahara T., Ozaki K. et al. Association between common genetic variant of HRH2 and gastric cancer risk. Int. J. Oncol. 2012; 41 (2): 497-503. DOI: 10.3892/ijo.2012.1482.Arisawa T., Tahara T., Ozaki K. et al. Association between common genetic variant of HRH2 and gastric cancer risk. Int. J. Oncol. 2012; 41 (2): 497-503. DOI: 10.3892/ijo.2012.1482.Ferreira M.A.R., Zhao Z.Z., Thomsen S.F. et al. Association and interaction analyses of eight genes under asthma linkage peaks. Allergy. 2009; 64 (11): 1623-1628. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02091.x.Ferreira M.A.R., Zhao Z.Z., Thomsen S.F. et al. Association and interaction analyses of eight genes under asthma linkage peaks. Allergy. 2009; 64 (11): 1623-1628. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02091.x.He G.H., Cai W.K., Zhang J.B. Associations of polymorphisms in HRH2, HRH3, DAO, and HNMT genes with risk of chronic heart failure. Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 1208476. DOI: 10.1155/2016/1208476.He G.H., Cai W.K., Zhang J.B. Associations of polymorphisms in HRH2, HRH3, DAO, and HNMT genes with risk of chronic heart failure. Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 1208476. DOI: 10.1155/2016/1208476.Milldn-Guerrero R.O., Baltazar-Rodriguez L.M., Cdrdenas-Ro-jas M.I. et al. A280V polymorphism in the histamine H3 receptor as a risk factor for migraine. Arch. Med. Res. 2011; 42 (1): 44-47. DOI: 10.1016/j.arcmed.2011.01.009.Milldn-Guerrero R.O., Baltazar-Rodriguez L.M., Cdrdenas-Ro-jas M.I. et al. A280V polymorphism in the histamine H3 receptor as a risk factor for migraine. Arch. Med. Res. 2011; 42 (1): 44-47. DOI: 10.1016/j.arcmed.2011.01.009.Jemima E.A., Prema A., Thangam E.B. Functional characterization of histamine H4 receptor on human mast cells. Mol. Immunol. 2014; 62 (1): 19-28. DOI: 10.1016/j.molimm.2014.05.007.Jemima E.A., Prema A., Thangam E.B. Functional characterization of histamine H4 receptor on human mast cells. Mol. Immunol. 2014; 62 (1): 19-28. DOI: 10.1016/j.molimm.2014.05.007.Simon T., Semsei A.F., Ungvari I. et. al. Asthma endopheno-types and polymorphisms in the histamine receptor HRH4 gene. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012; 159 (2): 109-120. DOI: 10.1159/000335919.Simon T., Semsei A.F., Ungvari I. et. al. Asthma endophenotypes and polymorphisms in the histamine receptor HRH4gene. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012; 159 (2): 109-120. DOI: 10.1159/000335919.Ohsawa Y., Hirasawa N. The role of histamine H1 and H4 receptors in atopic dermatitis: from basic research to clinical study. Allergol. Int. 2014; 63 (4): 533-542. DOI: 10.2332/allergo-lint.13-RA-0675.Ohsawa Y., Hirasawa N. The role of histamine H1 and H4 receptors in atopic dermatitis: from basic research to clinical study. Allergol. Int. 2014; 63 (4): 533-542. DOI: 10.2332/allergolint.13-RA-0675.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.