pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2021-31-2-148-158pulmo-2321Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESКлинико-генетическая характеристика редких патогенных вариантов в гене CFTR у российских больных муковисцидозомClinical and genetic characteristics of rare pathogenic variants of the CFTR gene in Russian patients with cystic fibrosishttps://orcid.org/0000-0002-8183-7990ВоронковаА. Ю.VoronkovaA. Yu.

Воронкова Анна Юрьевна – к. м. н., ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 111-03-03

Anna Yu. Voronkova, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; tel.: (495) 111-03-03

voronkova111@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8814-5532МельяновскаяЮ. Л.MelyanovskayaYu. L.

Мельяновская Юлия Леонидовна – научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза, доцент кафедры генетики болезней дыхательной системы.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (495) 324-20-24

Yuliya L. Melyanovskaya, Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Associate Professor, Department of Genetics of Respiratory System Diseases.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; tel.: (495) 324-20-24

melcat@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5933-6594ПетроваН. В.PetrovaN. V.

Петрова Ника Валентиновна – д. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (499) 320-60 90

Nika V. Petrova, Doctor of Biology, Leading Researcher, Laboratory of Genetic Epidemiology.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; tel.: (499) 320-60 90

npetrova63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7714-9538АдянТ. А.AdyanT. A.

Адян Тагуи Аветиковна – к. м. н., научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (499) 324-87-72

Tagui A. Adyan, Candidate of Medicine, DNA Diagnostics Laboratory.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; tel.: (499) 324-87-72

tagui.adyan@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5013-3360ЖекайтеЕ. К.ZhekaiteE. K.

Жекайте Елена Кястутисовна – к. м. н., ассистент кафедры генетики болезней дыхательной системы, научный сотрудник отдела муковисцидоза.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (925) 367-32-55

Elena K. Zhekaite, Candidate of Medicine, Аssistant, Department of Genetics of Respiratory System Diseases, Researcher, Department of Cystic Fibrosis.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; tel.: (925) 367-32-55

Elena_zhekayte@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9642-0947КрасовскийС. А.KrasovskiyS. A.

Красовский Станислав Александрович – к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории муковисцидоза; старший научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; тел.: (926) 273-76-34; SPIN-код: 3385-6489, Author ID: 688178.

Stanislav A. Krasovskiy, Candidate of Medicine, Senior Researcher, Cystic Fibrosis Laboratory; Senior Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; Orekhovyy bul’var 28, Moscow, 115682, Russia; tel.: (926) 273-76-34; SPIN: 3385-6489, Author ID: 688178

sa_krasovsky@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5356-9415АмелинаЕ. Л.AmelinaE. L.

Амелина Елена Львовна – к. м. н., заведующая лабораторией муковисцидоза.

115478, Россия, Москва, ул. Москворечье, 1; 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; тел.: (495) 965-23-24; SPIN-код: 6341-4662

Elena L. Amelina, Candidate of Medicine, Head of the Laboratory of Cystic Fibrosis.

ul. Moskvorech’e 1, Moscow, 1115478, Russia; Orekhovyy bul’var 28, Moscow, 115682, Russia; tel.: (495) 965-23-24

eamelina@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Center for Medical Genetics”Russian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова»; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентстваРоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Center for Medical Genetics”; Federal Pulmonology Research Institute, Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation202111042021312148158Copyright © Воронкова А.Ю., Мельяновская Ю.Л., Петрова Н.В., Адян Т.А., Жекайте Е.К., Красовский С.А., Амелина Е.Л., 20212021Воронкова А.Ю., Мельяновская Ю.Л., Петрова Н.В., Адян Т.А., Жекайте Е.К., Красовский С.А., Амелина Е.Л.Voronkova A.Y., Melyanovskaya Y.L., Petrova N.V., Adyan T.A., Zhekaite E.K., Krasovskiy S.A., Amelina E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/2321

Многообразие клинических проявлений муковисцидоза (МВ) обусловлено различными вариантами гена CFTR. Описание клинических проявлений впервые выявленных генетических вариантов представляет особый интерес.

Целью исследования явилось описание клинических проявлений при впервые выявленных генетических вариантах гена CFTR.

Материалы и методы

Материалы и методы. Использовались данные Регистра больных МВ (2018). Проводилось трехэтапное обследование – поиск частых мутаций, секвенирование по Сэнгеру, поиск обширных перестроек. Из неописанных генетических вариантов (n = 38) выбраны пациенты (n = 15) с 10 неописанными вариантами гена CFTR. Проведен анализ историй болезни за весь период течения МВ у пациентов, в генотипе которых выявлены p.Tyr84*, G1047S, 3321delG, c.583delC, CFTRdele13,14del18, CFTRdele19-22, c.2619+1G>A, c.743+2T>A, p.Glu1433Gly, CFTRdel4-8del10-11.

Результаты

Результаты. Выявлены нонсенс-вариант p.Tyr84* у 5 (0,08 %) пациентов, 2 миссенс-варианта c.3139G>A – у 2 (0,03 %) сибсов и c.4298A>G – у 1 пациента; остальные варианты выявлены однократно (0,02 %); 2 делеции со сдвигом рамки считывания 3321delG и c.583delC; 2 варианта нарушения сплайсинга c.2619+1G>A, c.743+2T>A; 3 протяженных перестройки CFTRdele19-22, CFTRdele13,14del18, CFTRdel4-8;del10-11. Последние 2 варианта включают 2 перестройки на 1-м аллеле, что обусловливает тяжелое течение у детей (n = 2) раннего возраста, у 8 из 10 отмечена панкреатическая недостаточность. Один из пациентов с p.Tyr84* наблюдался с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, 1 перенес трансплантацию печени. В 100 % случаев обнаружена синегнойная инфекция. Полипоз носа диагностирован у 2 пациентов с p.Tyr84*, по 1 – с G1047S, CFTRdel4-8; del10-11 и с 3321delG, у этого же больного выявлен остеопороз и муковисцидоз-зависимый сахарный диабет. Белково-энергетическая недостаточность установлена у 2 пациентов с панкреатической недостаточностью 3321delG и CFTRdel4-8del10-11 и у одного – с сохранной функцией поджелудочной железы с p.Glu1433Gly.

Заключение

Заключение. Представлено описание клинической картины ранее не описанных вариантов гена CFTR. По функциональной классификации гена CFTR к I классу относятся 5 из 10 описываемых генетических вариантов, к VII классу, при котором нарушаются процессы транскрипции и трансляции белка, – 3 варианта. Класс выявленных миссенс-вариантов c.3139G>A и c.4298A>G не установлен. Отмечена необходимость дальнейших исследований с помощью функциональных, культуральных и молекулярно-генетических методов.

The variety of clinical manifestations of cystic fibrosis is driven by the diversity of the CFTR gene nucleotide sequence. Descriptions of the clinical manifestations in patients with the newly identified genetic variants are of particular interest.

The aim of this study was to describe clinical manifestations of the disease with the newly identified genetic variants.

Methods

Methods. Data from Registry of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation (2018) were used. The data review included three steps — the search for frequent mutations, Sanger sequencing, and the search for extensive rearrangements by MLPA. 38 pathogenic variants were identified that were not previously described in the international CFTR2 database. We selected and analyzed full case histories of 15 patients with 10 of those 38 pathogenic variants: p.Tyr84*, G1047S, 3321delG, c.583delC, CFTRdele13,14del18, CFTRdele19-22, c.2619+1G>A, c.743+2T>A, p.Glu1433Gly, and CFTRdel4-8del10-11.

Results

Results. A nonsense variant p.Tyr84* was found in 5 patients (0.08 %). Two missense variants c.3139G>A were found in 2 siblings (0.03 %). The c.4298A>G was found in 1 patient. Other variants were detected in a single patient (0.02 %) each. They included two variants of a deletion with a shift of the reading frame 3321delG and c.583delC, two splicing disorders c.2619+1G>A and c.743+2T>A, three extended rearrangements CFTRdele19-22, CFTRdele13,14del18, and CFTRdel4-8del10-11. The last two variants include 2 rearrangements on one allele, which cause the severe course in two young children. 8 of the 10 variants are accompanied by pancreatic insufficiency (PI). Among patients with p.Tyr84*, one had ABPA, one had liver transplantation, and all had Pseudomonas aeruginosa infection. Nasal polyps were diagnosed in 2 patients with p.Tyr84*, 1 with G1047S, 1 with CFTRdel4-8del10-11, and 1 patient with 3321delG, who also had osteoporosis and cystic fibrosis-related diabetes (CFRD). 2 patients with PI with 3321delG and CFTRdel4-8del10-11 genetic variants, and 1 with PI with p.Glu1433Gly genetic variant had severe protein-energy malnutrition (PEM).

Conclusion

Conclusion. Clinical manifestations of previously undescribed CFTR genetic variants were described. 5/10 genetic variants should be attributed to class I, 3/10 – to class 7 of the function classification of pathogenic CFTR gene variants associated with transcription and translation disruptions. Class of the identified missense variants c.3139G>A and c.4298A>G has not been established and requires further functional, cultural, and molecular genetic studies.

муковисцидозрегистргенотиппатогенный вариантCFTRcystic fibrosisregistrygenotypepathogenic variantCFTRReferencesКондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., ред. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.: Боргес; 2016. Доступно на: http://ostrovaru.com/biblioteka/Chiesi_consensus_new_A4.pdfKondratyeva E.I., Kashirskaya N.Yu., Kapranov N.I., eds. [National consensus “Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy“]. Moscow: Borges; 2016. Available at: http://ostrovaru.com/biblioteka/Chiesi_consensus_new_A4.pdf (in Russian).Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): е37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): е37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.ECFS Patient Registry. Available at: https://www.ecfs.eu/ecfspr [Accessed: December 29, 2020].ECFS Patient Registry. Available at: https://www.ecfs.eu/ecfspr [Accessed: December 29, 2020]).Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. и др., ред. Регистр больных муковисцидозом в Рос- сийской Федерации. 2018 год. М.: Медпрактика-М; 2020. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/web_block_Registre_2018.pdfAmelina E.L., Kashirskaya N.Yu., Kondratyeva E.I. et al., eds. [Russian Federation cystic fibrosis patients Registry. 2018 year]. Moscow: Medpraktika-M; 2020. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/web_block_Registre_2018.pdf (in Russian).Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и генетическое исследование. Доступно на: https:// med-gen.ru/docs/med-vmashatelstvo.pdf [Дата обращения: 29.12.21].Medical Genetic Research Center named after academician N.P.Bochkova. [Informed voluntary consent to medical intervention and genetic research]. Available at: https://med-gen.ru/docs/med-vmashatelstvo.pdf [Accessed: December 29, 2020] (in Russian).Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А. и др. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе». Медицинская генетика. 2016; 15 (11): 29–45. Доступно на: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/188/165#Petrova N.V., Kondratyeva E.I., Krasovskiy S.A. et al. [National Consensus Project “Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment” Section “Genetics of Cystic Fibrosis. Molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis”]. Medicinskaya genetika. 2016; 15 (11): 29–45. Available at: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/188/165# (in Russian).Кистозный фиброз (муковисцидоз): клинические рекомендации. 2020. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/med_doc/klinrec_cistys_fibrosys.pdf [Дата обращения: 11.01.21].[Cystic fibrosis: clinical guidelines. 2020]. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/med_doc/klinrec_cistys_fibrosys.pdf [Accessed: January 11, 2021] (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.