pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2008-0-3-20-26pulmo-1798Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESКлиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина в лечении хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозомClinical importance of special aerosol formulation of tobramycin for treatment of chronic pulmonary disease in patients with cystic fibrosisКапрановН. И.KapranovN. I.

Москва

КаширскаяН. Ю.KashirskayaN. Yu.

Москва

РадионовичА. М.RadionovichA. M.

Москва

АмелинаЕ. Л.AmelinaE. L.

Москва

ЧучалинА. Г.ChuchalinA. G.

Москва

ГембицкаяТ. Е.GembitskayaT. E.

Санкт-Петербург

ЧерменскийА. Г.ChermenskiyA. G.

Санкт-Петербург

ОрловА. В.OrlovA. V.

Санкт-Петербург

VaroliG.VaroliG.

Parma

Monici PretiP.Monici PretiP.

Parma

ГУ "Медико-генетический научный центр РАМН"Russian FederationФГУ НИИ пульмонологии ФМБА РоссииRussian FederationНИИ пульмонологии СПбГМУ им. И.П.ПавловаRussian FederationГородская детская больница Св. ОльгиRussian FederationMedical Department Chiesi Farmaceutici S.p.A.Italy200828062008032026Copyright © Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Радионович А.М., Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Орлов А.В., Varoli G., Monici Preti P., 20082008Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Радионович А.М., Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Орлов А.В., Varoli G., Monici Preti P.Kapranov N.I., Kashirskaya N.Y., Radionovich A.M., Amelina E.L., Chuchalin A.G., Gembitskaya T.E., Chermenskiy A.G., Orlov A.V., Varoli G., Monici Preti P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1798

Целью исследования явилась оценка клинической эффективности и безопасности высококонцентрированного раствора тобрамицина для ингаляций (Брамитоб®, Chiesi Farmaceutici S.p.A., Италия) у больных муковисцидозом (МВ) в 24-недельном мультицентровом, международном, двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с параллельными группами. 247 пациентов (6–45 лет), с высевом Pseudomonas aeruginosa и объемом форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) 40–80 %долж. , были разделены на 2 группы – приема аэрозольной формы тобрамицина и солевого раствора плацебо: 161 пациент (средний возраст – 14,8 ± 5,7 года) и 84 пациента (средний возраст – 14,7 ± 6,6 года) соответственно. Тобрамицин (300 мг 2 раза в день) назначали дополнительно к базовой и другой антисинегнойной терапии. Критерии эффективности: ОФВ 1 (%долж. ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ, %долж.), средняя объемная скорость потока на участке между 25 и 75 % ФЖЕЛ (СОС25–75 , %долж.), динамика показателей микроэкологического статуса (высев из мокроты и обсемененность P. aeruginosa), частота обострений бронхолегочного процесса, госпитализаций, количество пропущенных дней учебы / работы, парентеральных курсов тобрамицина и других антисинегнойных препаратов, динамика нутритивного статуса (вес, индекс массы тела). Профиль безопасности включал показатель сывороточного креатинина, аудиометрический тест, показатели витальных функций (частота сердечных сокращений, артериальное давление), а также побочные эффекты. К концу исследования прирост параметров функции внешнего дыхания (ФВД) в группе тобрамицина по сравнению с таковыми в группе плацебо составил: ОФВ 1 – 7 и 1 % (p < 0,001), ФЖЕЛ – 5,7 и 1,3 % (p = 0,002), СОС 25–75 – 8,8 и 0,7 % (р = 0,001). Различия в частоте эрадикации P. aeruginosa между группами тобрамицина и плацебо отмечались дважды – в конце 4-й и 20-й недель исследования: 30,8 и 14,3 % (p = 0,011), 33,3 и 16,5 % (p = 0,024). Обострения бронхолегочного процесса отмечались у 39,8 и 51,2 % пациентов в группах тобрамицина и плацебо (p = 0,09). В госпитализации нуждались 18,6 и 36,9 % пациентов (p = 0,002), в парентеральных курсах тобрамицина – 6,2 и 16,7 % пациентов (p = 0,009), других антисинегнойных антибиотиков – 55,9 и 70,2 % больных (p = 0,029). Количество пациентов, вынужденных не посещать место учебы / работы из-за обострения заболевания в группе приема тобрамицина составило 32,3 и 57,1 % (p < 0,001). Серьезные побочные эффекты, связанные с тобрамицином, не отмечались. Длительное интермиттирующее применение раствора тобрамицина для ингаляций в качестве дополнительной к базисной и другой противосинегнойной терапии у больных МВ способствует достоверному улучшению параметров ФВД, уменьшению частоты высева P. aeruginosa, снижению числа госпитализаций и курсов антисинегнойной терапии, пропущенных рабочих дней. Терапия хорошо переносится и может быть рекомендована больным МВ с высевом P. aeruginosa.

The aim of this study was to evaluate clinical efficacy and safety of highly concentrated inhaled solution of tobramycin (Bramitob®, Chiesi Farmaceutici S.p.A., Italy) in patients with cystic fibrosis (CF). This was 24-wk multicenter international double-blind placebo-controlled randomized trial in parallel groups. In this study, 247 patients aged 6–45 yrs with Pseudomonas aeruginosa yielded in sputum and FEV 1 40 % to 80 % pred. were randomized in 2 groups: those inhaling aerosol tobramycin (161 patients, mean age, 14.8 ± 5.7 yrs) or placebo (84 patients, mean age, 14.7 ± 6.6 yrs). Tobramycin 300 mg b.i.d. was given at the time of basic and antipseudomonal therapy. Efficacy criteria were as follows: lung ventilation parameters, sputum culture and yielding P. aeruginosa, rate of exacerbations of pulmonary disease, rate of hospitalisations, number of workoff or school-off days, number of courses of parenteral tobramycin and other antipseudomonal antibiotics, nutritional status (weight, BMI). Safety profile included serum creatinine level, audiometric test, vital signs (heart rate, blood pressure) and adverse events. To the end of the study, FEV1  improved by 7 % in the tobramycin group and by 1 % in the placebo group (p < 0.001), FVC improved by 5.7 and 1.3 %, respectively (p = 0.002), and FEF 25–75 improved by 8.8 % and 0.7 %, respectively (p = 0.001). Frequency of P. aeruginosa eradication differed significantly between the groups to the end of 4th and 20th weeks of the study (30.8 % vs. 14.3 %; p = 0.011, and 33.3 % vs. 16.5 %; p = 0.024, respectively). Exacerbations of pulmonary disease occurred in 39.8 % of tobramycin patients and in 51.2 % of placebo patients (р = 0.09). Hospital admission was required in 18.6 % and 36.9 % of patients, respectively (p = 0.002). Parenteral tobramycin was administered to 6.2 % and 16.7 % of patients, respectively (p = 0.009), other antipseudomonals were given in 55.9 % and 70.2 % of the patients, respectively (p = 0.029). Number of patients with missing work/school days due to exacerbation of pulmonary disease was 32.3 % in tobramycin group and 57.1 % in placebo group (p < 0.001). Serious adverse events related to treatment with tobramycin were not noted. In conclusion, long-term intermittent treatment with inhaled solution of tobramycin additionally to basic and antipseudomonal therapy in CF patients significantly improved lung ventilation and eradication of P. aeruginosa, decreased the rate of exacerbations of pulmonary disease, rate of hospitalisations, and numbers of antipseudomonal courses and missing work days. The treatment was well tolerated and could be recommended for CF patients with P. aeruginosa in culture.

ReferencesHodson M. Managing P. aeruginosa infection. In: Report of a Symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Hodson M. Managing P. aeruginosa infection. In: Report of a Symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Kerem E. Early intervention in CF: When to start treatment and how to measure response? Cyst. Fibros. Worldwide Newslett. 2006; 8 (2): 10–14.Kerem E. Early intervention in CF: When to start treatment and how to measure response? Cyst. Fibros. Worldwide Newslett. 2006; 8 (2): 10–14.Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & management of pulmonary infections in CF. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 918–951.Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & management of pulmonary infections in CF. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 918–951.Doring G., Hoiby N., Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus. J. Cyst. Fibros. 2004; 3 (2): 67–91.Doring G., Hoiby N., Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus. J. Cyst. Fibros. 2004; 3 (2): 67–91.Elborn S. Report of a symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Elborn S. Report of a symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Govan J.R.W. Insights into cystic fibrosis microbiology from the Europan tobramycin trial in cystic fibrosis. J. cyst. fibros. 2002; 1 (suppl. 2): S203–S208.Govan J.R.W. Insights into cystic fibrosis microbiology from the Europan tobramycin trial in cystic fibrosis. J. cyst. fibros. 2002; 1 (suppl. 2): S203–S208.Govan J.R.W. Microbiological testing in cystic fibrosis: what it can and cannot tell us. In: Report of a symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Govan J.R.W. Microbiological testing in cystic fibrosis: what it can and cannot tell us. In: Report of a symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Wiesemann H.G., Steinkamp G., Ratjen F. et al. Placebo controlled, double blind, randomized study of aerosolized tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1998; 25: 88–92.Wiesemann H.G., Steinkamp G., Ratjen F. et al. Placebo controlled, double blind, randomized study of aerosolized tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1998; 25: 88–92.A comprehensive review of evidence-based approaches cystic fibrosis care. A CME/CE CD-ROM activity divided into 5 modules. Module 3. Release date: july 2005, ex. July 31, 2007. Genentech.A comprehensive review of evidence-based approaches cystic fibrosis care. A CME/CE CD-ROM activity divided into 5 modules. Module 3. Release date: july 2005, ex. July 31, 2007. Genentech.Gartner S. How to treat a first infection with P. aeruginosa. In: Report of a symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Gartner S. How to treat a first infection with P. aeruginosa. In: Report of a symposium held at the 28th European cystic fibrosis conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.Canton R. et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11 (9): 690–703Canton R. et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11 (9): 690–703Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.). Муковисцидоз: Современные достижения и актуальные проблемы: Метод. рекомендации. М.; 2005. 12–21.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.). Муковисцидоз: Современные достижения и актуальные проблемы: Метод. рекомендации. М.; 2005. 12–21.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.