pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2020-30-3-344-349pulmo-1321Research ArticleОБЗОРЫREVIEWДорназа альфа в лечении COVID-19: разрушение нейтрофильных внеклеточных ловушекDornase alfa in the treatment of COVID-19: destruction of neutrophil extracellular trapsАмелинаЕ. Л.AmelinaE. L.

Амелина Елена Львовна – кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией муковисцидоза.

115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; тел.: (926) 205-03-91

Elena L. Amelina - Candidate of Medicine, head of the cystic fibrosis laboratory.

Orekhovyy bul'var 28, Moscow, 115682; tel.: 8(926) 205-03-91

eamelina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0503-6371КаширскаяН. Ю.KashirskayaN. Yu.

Каширская Наталия Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии.

115478, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (910) 440-05-63

Nataliya Yu. Kashirskaya - Doctor of Medicine, Professor, Principal Researcher at Laboratory of Genetic Epidemiology.

Ul. Moskvorech'e 1, Moscow, 1115478; tel.: (910) 440-05-63

kashirskayanj@mail.ruШмаринаГ. В.ShmarinaG. V.

Шмарина Галина Владимировна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии.

115478, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (915) 450-95-86

Galina V. Shmarina, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Laboratory of Molecular Biology

Ul. Moskvorech'e 1, Moscow, 1115478; tel.: (915) 450-95-86

sakmarariver@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0001-9642-0947КрасовскийС. А.KrasovskiyS. A.

Красовский Станислав Александрович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории муковисцидоза.

115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; тел.: (495) 965-23-24

Stanislav A. Krasovskiy, Candidate of Medicine, Senior scientist of the Cystic fibrosis Laboratory.

Orekhovyy bul'var 28, Moscow, 115682; tel.: (926) 273-76-34

sa_krasovsky@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1878-4467КудлайД. А.KudlayD. A.

Кудлай Дмитрий Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор.

601125, Владимирская область, поселок Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273; (495) 988-47-94

Dmitry A. Kudlay, Doctor of Medicine, Professor, General Director.

Ul. Zavodskaya, build. 273, Vol'ginsky, Vladimir Region, 601125; tel.: (495) 988-47-94

dakudlay@generium.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1179-3881МарковаО. А.MarkovaO. A.

Маркова Оксана Анатольевна - начальник научного отдела управления клинических исследований.

601125, Владимирская область, поселок Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273; (495) 988-47-94

Oksana A. Markova, Head of the Scientific division of Department of clinical research.

Ul. Zavodskaya, build. 273, Vol'ginsky, Vladimir Region, 601125; tel.: (495) 988-47-94

oamarkova@generium.ruАвдеевС. Н.AvdeevS. N.

Авдеев Сергей Николаевич – доктор медицинских наук, член-корр. Российской академии наук, профессор, заведующий кафедрой пульмонологии Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, руководитель клинического отдела НИИП.

115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; тел.: (495) 395-63-93

Sergey N. Avdeev, Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Sciences, Head of Pulmonology Department, I.M.Sechenov FMSMU; Head of Clinical Division, Federal Pulmonology Research Institute, FMBAR.

Orekhovyy bul'var 28, Moscow, 115682; Ul. Trubetskaya 8, build. 2, Moscow, 119991; tel.: (495) 395-63-93

serg_avdeev@list.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентстваРоссияFederal Pulmonology Research Institute, Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияAcademician N.P.Bochkov Federal Medical Genetic Academic Center, Russian Academy of ScienceRussian FederationАкционерное общество ГЕНЕРИУМРоссияGENERIUM Joint-Stock CompanyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияFederal Pulmonology Research Institute, Federal Medical and Biological Agency of Russia; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Healthcare Ministry of Russia (Sechenov University)Russian Federation202001082020303344349Copyright © Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Шмарина Г.В., Красовский С.А., Кудлай Д.А., Маркова О.А., Авдеев С.Н., 20202020Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Шмарина Г.В., Красовский С.А., Кудлай Д.А., Маркова О.А., Авдеев С.Н.Amelina E.L., Kashirskaya N.Y., Shmarina G.V., Krasovskiy S.A., Kudlay D.A., Markova O.A., Avdeev S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1321

При тяжелом или фатальном течении COVID-19 быстрая репликация вируса приводит к развитию аберрантной воспалительной реакции, одним из проявлений которой является т. н. цитокиновый шторм, характеризующийся повышением концентрации в плазме ряда цитокинов, которые поддерживают нейтрофильную активность и стимулируют эндотелиальные клетки. Эти данные подтверждены результатами патологоанатомических работ и указывают на нейтрофильную инфильтрацию легочной ткани c образованием особых структур – нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NET) у умерших пациентов с COVID-19. В статье рассматриваются возможные механизмы действия препарата дорназа альфа, разработанного для лечения больных муковисцидозом, при приеме которого не только снижается уровень активности нейтрофилов, но и замедляется высвобождение и ускоряется клиренс внеклеточных ловушек из нитей ДНК при лечении пациентов с COVID-19. Предложен протокол возможного применения отечественного препарата дорназа альфа при лечении пациентов с COVID-19.

In the severe or fatal course of COVID-19, rapid virus replication gives rise to exuberant inflammatory response including cytokine storm, characterized by elevated plasma concentrations of proinflammatory cytokines that support neutrophil activity and stimulate endothelial cells. Рost mortem examinations confirm these data, indicating extensive neutrophil infiltration and accumulation of neutrophil extracellular traps (NET)s in lung tissues of patients who have died from COVID-19. In this paper the possibility of therapy with dornase-alfa in COVID-19 patients is discussed. Designed to treat cystic fibrosis lung disease, this drug can reduce neutrophil activity, slow down the NET release and accelerate the NET clearance in the airways of COVID-19 patients. The authors also present the protocol of COVID-19 therapy with dornase-alfa produced by Russian manufacturer.

COVID-19нейтрофильные внеклеточные ловушкинетоздорназа альфаCOVID-19neutrophil extracellular trapsnetosisdornase alphaReferencesChen N., Zhou M., Dong X. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395 (10223): 507–513. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.Chen N., Zhou M., Dong X. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395 (10223): 507–513. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.Грицан А.И., Ярошецкий А.И., Власенко А.В. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. Клинические рекомендации ФАР. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61 (1): 62–70.Gritsan A.I., Yaroshetskiy A.I., Vlasenko A.V. et al. [Diagnosis and intensive care of acute respiratory distress syndrome. Clinical recommendations of the PAR]. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2016; 61 (1): 62–70 (in Russian).Potey P.M., Rossi A.G., Lucas C.D., Dorward D.A. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J. Pathol. 2019; 247 (5): 672–685. DOI: 10.1002/path.5221.Potey P.M., Rossi A.G., Lucas C.D., Dorward D.A. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J. Pathol. 2019; 247 (5): 672–685. DOI: 10.1002/path.5221.Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (3): 159–175. DOI: 10.1038/nri3399.Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (3): 159–175. DOI: 10.1038/nri3399.McDonald B., Urrutia R., Yipp B.G. et al. Intravascular neutrophil extracellular traps capture bacteria from the bloodstream during sepsis. Cell Host Microbe. 2012; 12 (3): 324–333. DOI: 10.1016/j.chom.2012.06.011.McDonald B., Urrutia R., Yipp B.G. et al. Intravascular neutrophil extracellular traps capture bacteria from the bloodstream during sepsis. Cell Host Microbe. 2012; 12 (3): 324–333. DOI: 10.1016/j.chom.2012.06.011.Schönrich G., Raftery M.J. Neutrophil extracellular traps go viral. Front. Immunol. 2016; 7: 366. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00366.Schönrich G., Raftery M.J. Neutrophil extracellular traps go viral. Front. Immunol. 2016; 7: 366. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00366.Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 323 (11):1061–1069. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.1585.Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 323 (11):1061–1069. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.1585.Liu J., Liu Y., Xiang P. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts severe illness patients with 2019 novel coronavirus in the early stage. MedRxiv. 2020.02.10.20021584. DOI: 10.1101/2020.02.10.20021584.Liu J., Liu Y., Xiang P. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts severe illness patients with 2019 novel coronavirus in the early stage. MedRxiv. 2020.02.10.20021584. DOI: 10.1101/2020.02.10.20021584.Bergeron C., Cantin A.M. Cystic fibrosis: Pathophysiology of lung disease. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2019; 40 (6): 715–726. DOI: 10.1055/s-0039-1694021.Bergeron C., Cantin A.M. Cystic fibrosis: Pathophysiology of lung disease. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2019; 40 (6): 715–726. DOI: 10.1055/s-0039-1694021.Khan M.A., Ali Z.S., Sweezey N. et al. Progression of cystic fibrosis lung disease from childhood to adulthood: neutrophils, neutrophil extracellular trap (NET) formation, and NET degradation. Genes (Basel). 2019; 10 (3): 183. DOI: 10.3390/genes10030183.Khan M.A., Ali Z.S., Sweezey N. et al. Progression of cystic fibrosis lung disease from childhood to adulthood: neutrophils, neutrophil extracellular trap (NET) formation, and NET degradation. Genes (Basel). 2019; 10 (3): 183. DOI: 10.3390/genes10030183.Lachowicz-Scroggins M.E., Dunican E.M., Charbit A.R. et al. Extracellular DNA, neutrophil extracellular traps, and inflammasome activation in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 199 (9): 1076–1085. DOI: 10.1164/rccm.201810-1869OC.Lachowicz-Scroggins M.E., Dunican E.M., Charbit A.R. et al. Extracellular DNA, neutrophil extracellular traps, and inflammasome activation in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 199 (9): 1076–1085. DOI: 10.1164/rccm.201810-1869OC.Earhart A.P., Holliday Z.M., Hofmann H.V., Schrum A.G. Consideration of dornase alfa for the treatment of severe COVID-19 acute respiratory distress syndrome. New Microbes New Infect. 2020; 35: 100689. DOI: 10.1016/j.nmni.2020.100689.Earhart A.P., Holliday Z.M., Hofmann H.V., Schrum A.G. Consideration of dornase alfa for the treatment of severe COVID-19 acute respiratory distress syndrome. New Microbes New Infect. 2020; 35: 100689. DOI: 10.1016/j.nmni.2020.100689.Henry B.M., Vikse J., Benoit S. et al. Hyperinflammation and derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: A novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin. Chim. Acta. 2020; 507: 167–173. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.027.Henry B.M., Vikse J., Benoit S. et al. Hyperinflammation and derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: A novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin. Chim. Acta. 2020; 507: 167–173. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.027.de Bont C.M., Boelens W.C., Pruijn G.J.M. NETosis, complement, and coagulation: a triangular relationship. Cell. Mol. Immunol. 2019; 16 (1): 19–27. DOI: 10.1038/s41423-018-0024-0.de Bont C.M., Boelens W.C., Pruijn G.J.M. NETosis, complement, and coagulation: a triangular relationship. Cell. Mol. Immunol. 2019; 16 (1): 19–27. DOI: 10.1038/s41423-018-0024-0.Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H. et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020; 5 (11): е138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999.Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H. et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020; 5 (11): е138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999.Llitjos J.F., Leclerc M., Chochois C. et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (7): 1743–1746. DOI: 10.1111/jth.14869.Llitjos J.F., Leclerc M., Chochois C. et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (7): 1743–1746. DOI: 10.1111/jth.14869.Lefrançais E., Mallavia B., Zhuo H. et al. Maladaptive role of neutrophil extracellular traps in pathogen-induced lung injury. JCI Insight. 2018; 3 (3): e98178. DOI: 10.1172/jci.insight.98178.Lefrançais E., Mallavia B., Zhuo H. et al. Maladaptive role of neutrophil extracellular traps in pathogen-induced lung injury. JCI Insight. 2018; 3 (3): e98178. DOI: 10.1172/jci.insight.98178.Zou Y., Chen X., Xiao J. et al. Neutrophil extracellular traps promote lipopolysaccharide-induced airway inflammation and mucus hypersecretion in mice. Oncotarget. 2018; 9: 13276–13286. DOI: 10.18632/oncotarget.24022.Zou Y., Chen X., Xiao J. et al. Neutrophil extracellular traps promote lipopolysaccharide-induced airway inflammation and mucus hypersecretion in mice. Oncotarget. 2018; 9: 13276–13286. DOI: 10.18632/oncotarget.24022.Yang C., Montgomery M. Dornase alfa for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 9 (9): CD001127.Yang C., Montgomery M. Dornase alfa for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 9 (9): CD001127.Morris C., Mullan B. Use of dornase alfa in the management of ARDS. Anaesthesia. 2004; 59 (12): 1249. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2004.04018.x.Morris C., Mullan B. Use of dornase alfa in the management of ARDS. Anaesthesia. 2004; 59 (12): 1249. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2004.04018.x.Riethmueller J., Borth-Bruhns T., Kumpf M. et al. Recombinant human deoxyribonuclease shortens ventilation time in young, mechanically ventilated children. Pediatr. Pulmonol. 2006; 41: 61–66.Riethmueller J., Borth-Bruhns T., Kumpf M. et al. Recombinant human deoxyribonuclease shortens ventilation time in young, mechanically ventilated children. Pediatr. Pulmonol. 2006; 41: 61–66.Pottecher J., Noll E., Borel M. et al. Protocol for Traumadornase: a prospective, randomized, multicentre, double-blinded, placebo-controlled clinical trial of aerosolized dornase alfa to reduce the incidence of moderate-to-severe hypoxaemia in ventilated trauma patients. Trials. 2020; 21: 274. DOI: 10.1186/s13063-020-4141-6.Pottecher J., Noll E., Borel M. et al. Protocol for Traumadornase: a prospective, randomized, multicentre, double-blinded, placebo-controlled clinical trial of aerosolized dornase alfa to reduce the incidence of moderate-to-severe hypoxaemia in ventilated trauma patients. Trials. 2020; 21: 274. DOI: 10.1186/s13063-020-4141-6.Амелина Е.Л., Красовский С.А., Абдулганиева Д.И. и др. Эффективность и безопасность биоаналогичного лекарственного препарата Тигераза® (дорназа альфа) при длительной симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом: результаты клинического исследования III фазы. Пульмонология. 2019; 29 (6): 695–706. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-6-695-706.Amelina E.L., Krasovskiy S.A., Abdulganieva D.I. et al. [Efficacy and safety of the biosimilar medicinal product Tigerase® (dornase alfa) in long-term symptomatic treatment of patients with cystic fibrosis: results of a phase III clinical trial]. Pul'monologiya. 2019; 29 (6): 695–706. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-6-695-706 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.