pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2020-30-1-17-22pulmo-1275Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESРоль мутаций генов металлопротеиназ и рецептора эпителиального фактора роста в патогенезе бронхиальной астмы у детейThe role of mutations in metalloproteinases and the epithelial growth factor receptor genes in the pathogenesis of children bronchial asthmaСемерникО. Е.SemernikO. E.

Семерник Ольга Евгеньевна – к. м. н., ассистент кафедры детских болезней № 2

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29тел.: (918) 569-26-81 

Ol'ga E. Semernik, Candidate of Medicine, Assistant Lecturer, Department of Pediatric Diseases No.2

pereulok Nakhichevanskiy 29, Rostov-na-Donu, 344022tel.: (918) 569-26-81 

semernick@mail.ruЛебеденкоА. А.LebedenkoA. A.

Лебеденко Александр Анатольевич – д. м. н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней № 2

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29тел.: (863) 250-40-43

Aleksandr A. Lebedenko, Doctor of Medicine, Professor, Head of Department of Pediatric Diseases No.2

pereulok Nakhichevanskiy 29, Rostov-na-Donu, 344022tel.: (863) 250-40-43 

leb.rost@rambler.ruШкуратТ. П.ShkuratT. P.

Шкурат Татьяна Павловна – д. б. н., профессор, заведующая кафедрой генетики

344022, Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, 105 / 42тел.: (863) 297-50-70 

Tat'yana P. Shkurat, Doctor of Biology, Professor, Head of Department of Genetics

ul. Bol'shaya Sadovaya 105/42, Rostov-na-Donu, 344006tel.: (863) 297-50-70 

tshkurat@yandex.ruМашкинаЕ. В.MashkinaE. V.

Машкина Елена Владимировна – д. б. н., доцент кафедры генетики

344022, Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, 105 / 42тел.: (863) 297-50-70 

Elena V. Mashkina, Doctor of Biology, Associate Professor, Department of Genetics

ul. Bol'shaya Sadovaya 105/42, Rostov-na-Donu, 344006tel.: (863) 297-50-70

lenmash@mail.ruДрейзинаТ. К.DreyzinaT. K.

Дрейзина Татьяна Константиновна – магистрант кафедры генетики

344022, Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, 105 / 42тел.: (906) 184-73-53 

Tat'yana K. Dreyzina, graduate student, Department of Genetics

ul. Bol'shaya Sadovaya 105/42, Rostov-na-Donu, 344006tel.: (906) 184-73-53 

taniad95@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov State Medical University, Healthcare Ministry of RussiaRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииРоссияFederal Southern UniversityRussian Federation2020210420203011722Copyright © Семерник О.Е., Лебеденко А.А., Шкурат Т.П., Машкина Е.В., Дрейзина Т.К., 20202020Семерник О.Е., Лебеденко А.А., Шкурат Т.П., Машкина Е.В., Дрейзина Т.К.Semernik O.E., Lebedenko A.A., Shkurat T.P., Mashkina E.V., Dreyzina T.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1275

В основе патогенеза бронхиальной астмы (БА) лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, которое затрагивает процессы не только нарушения микроциркуляции, активации перекисного окисления липидов, но и ремоделирования тканей. Матриксные металлопротеиназы (Matrix metalloproteinases – ММР) и эпителиальный фактор роста (Epidermal Growth Factor – EGF) играют значимую роль в процессах ремоделирования бронхов. В данной работе предпринята попытка исследовать влияние мутаций генов ММР и EGFR на развитие БА, а также оценить роль межгенного взаимодействия. Материалы и методы. У больных, страдающих БА, и пациентов контрольной группы методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (с использованием наборов реагентов SNP-экспресс) исследованы полиморфные варианты 2073A>T гена EGFR, 320A>C гена MMP20, 837Т>C гена MMP20 и -8202A>G гена MMP9. Результаты. По результатам анализа генетического исследования показано наличие статистически значимых отличий по частоте встречаемости аллелей и генотипов по полиморфизму 2073A>T гена EGFR среди больных БА и детей контрольной группы (р < 0,05). Зарегистрирована значимо повышенная частота аллеля 2073Т гена EGFR в группе больных БА (82,5 %) по сравнению с группой контроля (55,8 %) (р = 0,003). При исследовании полиморфизмов генов матриксных металлопротеиназ у обследованных статистически значимых различий не выявлено. Однако при анализе межгенного взаимодействия показано, что полиморфизмы -8202A>G гена MMP9 и 2073A>T гена EGFR оказывают синергичное влияние друг на друга, повышая риск развития БА у детей. Заключение. По результатам исследований установлено, что риск развития БА значительно повышен у гомозигот по Т-аллели полиморфного варианта 2073A>T гена EGFR, при этом частота встречаемости генотипов и аллелей данного полиморфизма статистически значимо отличается от таковой в группе контроля (р < 0,05).

The pathogenesis of bronchial asthma (BA) is based on chronic allergic inflammation of bronchi, which affects not only microcirculation disorders, activation of lipid peroxidation, but also tissue remodeling. Matrix metalloproteinases (MMP) and epithelial growth factor (EGF) play a significant role in bronchial remodelling processes. This paper attempts to investigate the effect of gene mutations ММР and EGFR on the development of BA as well as evaluate the role of intergenic interaction. Methods. Polymorphic variants were studied in BA patients and control group patients by allelspecific polymerase chain reaction (using SNP-express reagent kits). 2073A>T gene EGFR, 320A>C gene MMP20, 837Т>C gene MMP20 и -8202A>G gene MMP9. Results. The analysis of the genetic study results showed statistically significant differences in the frequency of alleles and genotypes in polymorphism. 2073A>T gene EGFR among BA patients and control group children (p < 0.05). Significantly increased allel frequency is registered. 2073T gene EGFR in the group of BA patients (82.5%) compared to the control group (55.8%) (p = 0.003). In the study of genes polymorphisms of matrix metalloproteinases no statistically significant differences were revealed. However, the analysis of intergenic interaction shows that polymorphisms -8202A>G gene MMP9 and 2073A>T gene EGFR have a synergistic effect on each other, increasing the risk of developing BA in children. Conclusion. According to the results of studies it was found that the risk of BA development is significantly increased in homozygotes on T-allel polymorphic variant 2073A>T gene EGFR, with the frequency of occurrence of genotypes and alleles of this polymorphism statistically significantly different from the control group (p < 0.05).

бронхиальная астмагенетикаполиморфизмматриксные металлопротеиназырецептор эпидермального фактора ростаbronchial asthmageneticspolymorphismmatrix metalloproteinasesepidermal growth factor receptorИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 18-37-20045/18.The study was carried out with the financial support of the Russian Foundation for Basic Research under scientific project No.18-3720045/18.ReferencesЧучалин А.Г., ред. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006. Пер. с англ. М.: Атмосфера; 2007.Chuchalin A.G., ed. [Global Strategy on Diagnosis, Treatment and Prevention of Bronchial Asthma]. Update 2006. Translated from English. Moscow: Atmosfera; 2007 (in Russian).Хаитов Р.М., Ильина Н.И., ред. Аллергология и иммунология: национальное руководство. Крат. изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012 (in Russian).Khaitov R.M., Il'ina N.I., ed. [Allergology and Immunology: National Handbook]. Brief guidelines. Moscow: GEOTAR-Media; 2012 (in Russian).Рывкин А.И., Глазова Т.Г., Побединская Н.С. и др. Патогенетические механизмы ремоделирования бронхов при бронхиальной астме у детей. Медицинский альманах. 2017; 2 (47): 56–60.Ryvkin A.I., Glazova T.G., Pobedinskaya N.S. et al. [Pathogenetic mechanisms of remodelling bronchi in the case of bronchial asthma of children]. Meditsinskiy al'manakh. 2017; 2 (47): 56–60 (in Russian).Burgess J.K., Mauad T., Tjin G. et al. The extracellular matrix – the under-recognized element in lung disease? J. Pathol. 2016; 240 (4): 397–409. DOI: 10.1002/path.4808.Burgess J.K., Mauad T., Tjin G. et al. The extracellular matrix – the under-recognized element in lung disease? J. Pathol. 2016; 240 (4): 397–409. DOI: 10.1002/path.4808.Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61 (1): 113–125.Yarmolinskaya M.I., Molotkov A.S., Denisova V.M. [Matrix metaloproteinases and inhibitors: clasification, mechanism of action]. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2012; 61 (1): 113–125 (in Russian).Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016; 2: 11–22.Markelova E.V., Zdor V.V., Romanchuk A.L., Birko O.N. [Matrix metalloproteinases: on their relationship with cytokine system, diagnostic and prognostic potential]. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2016; 2: 11–22 (in Russian).Wight T.N., Frevert C.W., Debley J.S. et al. Interplay of extracellular matrix and leukocytes in lung inflammation. Cell. Immunol. 2017; 312: 1–14. DOI: 10.1016/j.cellimm.2016.12.003.Wight T.N., Frevert C.W., Debley J.S. et al. Interplay of extracellular matrix and leukocytes in lung inflammation. Cell. Immunol. 2017; 312: 1–14. DOI: 10.1016/j.cellimm.2016.12.003.Корытина Г.Ф., Целоусова О.С., Ахмадишина Л.З. и др. Ассоциация полиморфных локусов генов MMP3, MMP9, ADAM33 И TIMP3 с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни легких. Молекулярная биология. 2012; 46 (3): 487–499.Korytina G.F., Tselousova O.S., Akhmadishina L.Z. et al. [Association of MMP3, MMP9, ADAM33, and TIMP3 polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease and its progression]. Molekulyarnaya biologiya. 2012; 46 (3): 487–499 (in Russian).Ko F.W., Diba C., Roth M. et al. A comparison of airway and serum matrix metalloproteinase-9 activity among normal subjects, asthmatic patients, and patients with asthmatic mucus hypersecretion. Chest. 2005; 127 (6): 1919–1927. DOI: 10.1378/chest.127.6.1919.Ko F.W., Diba C., Roth M. et al. A comparison of airway and serum matrix metalloproteinase-9 activity among normal subjects, asthmatic patients, and patients with asthmatic mucus hypersecretion. Chest. 2005; 127 (6): 1919–1927. DOI: 10.1378/chest.127.6.1919.Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы). Медицина и образование в Сибири. 2010; 5: 1–10.Poteryaeva O.N. [Matrix metalproteinases: structure, regulation, role in pathological states development (literature review)]. Meditsina i obrazovanie v Sibiri. 2010; 5: 1–10 (in Russian).Лебеденко А.А., Шкурат Т.П., Машкина Е.В. и др. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов факторов роста с риском развития бронхиальной астмы у детей. Пульмонология. 2018; 28 (1): 7–12. DOI:10.18093/0869-0189-2018-28-1-7-12.Lebedenko A.A., Shkurat T.P., Mashkina E.V. et al. [An analysis of association between growth factor gene polymorphisms and a risk of bronchial asthma in children]. Pul'monologiya. 2018; 28 (1): 7–12. DOI: 10.18093/0869-01892018-28-1-7-12 (in Russian).Boonstra J., Rijken P., Humbel B. et al. The epidermal growth factor. Cell. Biol. Int. 1995; 19 (5): 413–430. DOI:10.1006/cbir.1995.1086.Boonstra J., Rijken P., Humbel B. et al. The epidermal growth factor. Cell. Biol. Int. 1995; 19 (5): 413–430. DOI:10.1006/cbir.1995.1086.Shkurat T.P., Lebedenko A.A., Mashkina E.V. et al. Vascular endothelial growth factor: genetic aspects in children with asthma in the Rostov region. Online J. Health Allied Sci. 2016, 15 (4): 7. Available at: http://www.ojhas.org/issue60/2016-4-7.htmlShkurat T.P., Lebedenko A.A., Mashkina E.V. et al. Vascular endothelial growth factor: genetic aspects in children with asthma in the Rostov region. Online J. Health Allied Sci. 2016, 15 (4): 7. Available at: http://www.ojhas.org/issue60/2016-4-7.htmlЧучалин А.Г., ред. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет; 2017.Chuchalin A.G., ed. [Bronchial Asthma in Children. Therapeutic and Preventive Strategy. A National Program]. 5 th Ed. Moscow: Original-maket; 2017 (in Russian).Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am. J. Epidemiol. 2009; 169 (4): 505–514. DOI 10.1093/aje/kwn359.Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am. J. Epidemiol. 2009; 169 (4): 505–514. DOI 10.1093/aje/kwn359.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.