pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2018-28-5-576-583pulmo-1057Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESЭффективность противовоспалительной терапии у пациентов с тяжелой формой бронхиальной астмы и холодовой гиперреактивностью дыхательных путейEfficacy of antiinflammatory therapy in patients with severe asthma and cold air-provoked bronchial hyperresponsivenessПироговА. Б.PirogovA. B.

Пирогов Алексей Борисович – кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Aleksey B. Pirogov, Candidate of Medicine, Assistant Professor, Senior Researcher, Laboratory of Prevention of Non-Specific Lung Diseases

ul. Kalinina 22, Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruПриходькоА. Г.Prikhod’koA. G.

Приходько Анна Григорьевна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Anna G. Prikhod'ko, Doctor of Medicine, Leading Researcher, Laboratory of Functional Investigations of Respiratory System

ul. Kalinina 22, Blagoveshchensk, 675000

prih-anya@ya.ruГассанД. А.GassanD. A.

Гассан Дина Анатольевна – аспирант лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Dina A. Gassan, Postgraduate Student, Laboratory of Prevention of Non-Specific Lung Diseases

ul. Kalinina 22, Blagoveshchensk, 675000

dani-shi@mail.ruМальцеваТ. А.Mal’tsevaT. A.

Мальцева Татьяна Анатольевна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Tat’yana A. Mal’tseva, Candidate of Medicine, Researcher, Laboratory of Prevention of Non-Specific Lung Diseases

ul. Kalinina 22, Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruКолосовВ. П.KolosovV. P.

Колосов Виктор Павлович – доктор медицинских наук, профессор, академик Российской академии наук, директор

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Viktor P. Kolosov, Doctor of Medicine, Academician of Russian Academy of Sciences, Professor, Director

ul. Kalinina 22, Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruПерельманЮ. М.Perel’manYu. M.

Перельман Юлий Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы

675000, Благовещенск, ул. Калинина, 22

Yuliy M. Perel'man, Doctor of Medicine, Professor, Head of Laboratory of Functional Investigations of Respiratory System

ul. Kalinina 22, Blagoveshchensk, 675000

jperelman@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»РоссияFederal Far Eastern Research Center of Physiology and Respiratory PathologyRussian Federation201824122018285576583Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Гассан Д.А., Мальцева Т.А., Колосов В.П., Перельман Ю.М., 20182018Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Гассан Д.А., Мальцева Т.А., Колосов В.П., Перельман Ю.М.Pirogov A.B., Prikhod’ko A.G., Gassan D.A., Mal’tseva T.A., Kolosov V.P., Perel’man Y.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1057

Достижение контроля над тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой (БА) у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП) затруднено; при этом требуется использование различных режимов комбинированной терапии. Целью работы явилась оценка влияния на клинический профиль и воспалительные паттерны бронхов у больных БА тяжелой степени с ХГДП противовоспалительной терапии ингаляционным глюкокортикостероидом (иГКС) в сочетании с длительно действующим β2-агонистом (ДДБА) и комбинацией антилейкотриенового препарата с иГКС / ДДБА для оптимизации тактики ведения пациентов. Материал и методы. У пациентов с неконтролируемой БА тяжелой степени с ХГДП (n = 25) оценивались симптомы болезни, функция внешнего дыхания, цитологические препараты спонтанно продуцируемой мокроты исходно и через 24 нед. противовоспалительной терапии. В 1-ю группу включены лица (n = 11) с эозинофильным паттерном воспаления бронхов и числом нейтрофилов мокроты < 61 % (в среднем эозинофилов мокроты – 27,9 ± 2,1 %; нейтрофилов – 21,1 ± 2,1 %); 2-ю группу составили лица (n = 14), у которых содержание нейтрофилов в мокроте превышало 61 % (в среднем нейтрофилов – 76,8 ± 3,7 %; р ˂ 0,001; эозинофилов – 8,1 ± 0,7 %; р ˂ 0,001). Больным 1-й группы назначался флутиказона пропионат / салметерол в течение 24 нед.; во 2-й группе к флутиказона пропионату / салметеролу добавлен монтелукаст натрия. Результаты. Через 24 нед. наблюдения по результатам тестирования при помощи вопросника Asthma Control Test (ACT) (Quality Metric Inc., 2002) в 1-й группе уровень контроля над БА повысился в среднем с 10,9 ± 0,5 до 19,6 ± 1,3 балла (p < 0,001); объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – с 45,9 ± 3,7 до 79,2 ± 2,2 %долж. (р < 0,001), число эозинофилов в мокроте понизилось до 7,1 ± 1,9 % (р < 0,001), нейтрофилов – до 8,7 ± 2,3 % (р < 0,001). Во 2-й группе уровень контроля повысился с 8,9 ± 0,6 до 15,9 ± 1,2 балла по АСТ (р < 0,001); ОФВ1 – с 42,9 ± 2,6 до 72,3 ± 2,5 % (р < 0,001), количество нейтрофилов в мокроте понизилось до 52,2 ± 4,3 % (р < 0,001), эозинофилов – до 6,2 ± 0,4 % (р < 0,05). Уровено контроля 20–24 балла по АСТ после лечения достигнут только у 63 % больных 1-й группы и 29 % – 2-й (χ2 = 1,81; р > 0,05). Заключение. Установлено, что при добавлении монтелукаста натрия к комбинированной терапии флутиказона пропионатом / салметеролом у больных тяжелой БА с ХГДП и повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте результаты базисной терапии не улучшаются. Анализ вариантов воспалительного паттерна бронхов может служить дополнительным маркером прогноза эффективности лечения.

The aim of this study was to assess effects of antiinflammatory therapy with leukotriene receptor antagonists (LTA) and/or combination of an inhaled corticosteroid (ICS) and a long-acting β2-agonist (LABA) on the clinical course and airway inflammatory patterns in patients with severe asthma and cold air-provoked bronchial hyperresponsiveness. Methods. Asthma symptoms, lung function, and spontaneous sputum cytology were assessed at baseline and after 24 weeks of the therapy. Subgroup analysis was performed for patients with sputum eosinophils < 61% and sputum neutrophils < 61%. Eosinophilic patients were treated with fluticasone propionate/salmeterol, neutrophilic patients with treated with fluticasone propionate/salmeterol plus montelukast during 24 weeks. The control of the disease was assessed using Asthma Control Test (ACT). Results. After 24-wk treatment, eosinophilic patients improves asthma control from 10.9 ± 0.5 to 19.6 ± 1.3 according to ACT questionnaire (р < 0.001), FEV1 improved from 45.9 ± 3.7% pred. to 79.2 ± 2.2% pred. (р < 0.001). Sputum eosinophil number decreased from 27.9 ± 2.1% to 7.1 ± 1.9% (р < 0.001); sputum neutrophil number decreased from 21.1 ± 2.1% to 8.7 ± 2.3% (р < 0.001). In neutrophilic patients, ACT score improved from 8.9 ± 0.6 to 15.9 ± 1.2 (р < 0.001), FEV1 improved from 42.9 ± 2.6% pred. to 72.3 ± 2.5% pred. (р < 0.001). Sputum neutrophil number decreased from 76.8 ± 3.7 to 52.2 ± 4.3 % (р < 0.001); Sputum eosinophil number decreased from 8.1 ± 0.7% to 6.2 ± 0.4% (р < 0.05). After 24 weeks of the treatment, partial control of asthma (ACT 20 -24) was achieved in 63% and 29% of patients in eosinophilic and neutrophilic groups, respectively (χ2 = 1.81; р > 0.05) after treatment. Conclusion. Adding montelukast to the combined therapy with fluticasone propionate/salmeterol in patients with severe asthma, cold air-provoked bronchial hyperresponsiveness and increased sputum neutrophils did not resulted in better control of the disease. The analysis of airway inflammatory pattern could be used as an additional marker to predict treatment efficiency.

тяжелая бронхиальная астмахолодовая гиперреактивность дыхательных путейкомбинированная терапияконтроль над заболеваниемsevere asthmacold air-provoked bronchial hyperresponsivenesscombined therapyasthma controlReferencesTrevor J.L., Deshane J.S. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy. 2014; 69 (7): 817–827. DOI: 10.1111/all.12412.Trevor J.L., Deshane J.S. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy. 2014; 69 (7): 817–827. DOI: 10.1111/all.12412.Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2017. Available at: https://bit.ly/2V9aUW0Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2017). Available at: https://bit.ly/2V9aUW0Пирогов А.Б., Колосов В.П., Перельман Ю.М. и др. Особенности воспалительных паттернов бронхов и клинико-функциональная характеристика тяжёлой неконтролируемой астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей. Пульмонология. 2016; 26 (6): 701–707. DOI: 10.18093/086901892016266701707.Pirogov A.B., Kolosov V.P., Perel'man Y.M. et al. Airway inflammation patterns and clinical and functional features in patients with severe uncontrolled asthma and cold-induced airway hyperresponsiveness. Russian Pulmonology. 2016; 26 (6): 701–707. DOI: 10.18093/086901892016266701707 (in Russian).Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М. и др. Динамика воспалительно-клеточного профиля бронхов и нейтрофильного компонента воспаления у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при применении базисной противовоспалительной терапии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016; 1 (60): 15–22. DOI: 10.12737/19935.Pirogov A.B., Prikhod’ko A.G., Perel’man Yu.M. et al. Change in airway cell inflammatory profile and neutrophil inflammation in patients with bronchial asthma and cold hyperreactivity of the airways under the basic anti-inflammatory therapy. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya. 2016; 1 (60): 15–22. DOI: 10.12737/19935 (in Russian).Aubier M., Pieters W.R., Schlosser N.J., Steinmetz KO. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma. Respir. Med. 1999; 93 (12): 876–884. DOI: 10.1016/s0954-6111(99)90053-7.Aubier M., Pieters W.R., Schlosser N.J., Steinmetz KO. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma. Respir. Med. 1999; 93 (12): 876–884. DOI: 10.1016/s0954-6111(99)90053-7.Balzar S., Chu H.W., Strand M., Wenzel S. Relationship of small airway chymase-positive mast cells and lung function in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (5): 431–439. DOI: 10.1164/rccm.200407-949oc.Balzar S., Chu H.W., Strand M., Wenzel S. Relationship of small airway chymase-positive mast cells and lung function in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (5): 431–439. DOI: 10.1164/rccm.200407-949oc.Колосов В.П., Пирогов А.Б., Перельман Ю.М. и др. Возможности применения антилейкотриенового препарата монтелукаста в комплексной терапии больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов. Клиническая медицина. 2015; 93 (9): 30–35.Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perel’man Yu.M. et al. A role of leukotriene antagonist montelukast for treatment of patients with bronchial asthma and cold hyperreactivity of the airways. Klinicheskaya meditsina. 2015; 93 (9): 30–35 (in Russian).J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mitfessel H. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast in Chronic Asthma (MONICA) study. Respir. Med. 2010; 104 (5): 644–651. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.11.022.Virchow J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mitfessel H. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast in Chronic Asthma (MONICA) study. Respir. Med. 2010; 104 (5): 644–651. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.11.022.Anderson R., Theron A.J., Gravett C.M. et al. Montelukast inhibits neutrophil pro-inflammatory activity by a cyclic AMF-dependent mechanism. J. Pharmacol. 2009; 156 (1): 105–115. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2008.00012.x.Anderson R., Theron A.J., Gravett C.M. et al. Montelukast inhibits neutrophil pro-inflammatory activity by a cyclic AMF-dependent mechanism. J. Pharmacol. 2009; 156 (1): 105–115. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2008.00012.x.Naumov D.E., Perelman J.M., Maksimov V.N. et al. Role of β2 adrenoreceptor gene polymorphism in the formation of cold hyperreactivity of the airways in asthmatics. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 154 (1): 73–76.Naumov D.E., Perelman J.M., Maksimov V.N. et al. Role of β2 adrenoreceptor gene polymorphism in the formation of cold hyperreactivity of the airways in asthmatics. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 154 (1): 73–76.Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Белевский А.С. и др. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2016. Доступно на: http://spulmo.ru/obshchestvo/news/news-812/ [Дата обращения 14.06.18].Chuchalin A.G., Aisanov Z.R., Belevskiy A.S. et al. Russian Respiratory Society. Clinical guidelines on diagnosis and treatment of patients with bronchial asthma, 2016. Available at: http://spulmo.ru/obshchestvo/news/news-812/ [Accessed June 14, 2018] (in Russian).Aldridge R.E., Hancox R.J., Taylor D.R. et al. Effects of terbutaline and budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161 (5): 1459–1464. DOI: 10.1164/ajrccm.161.5.9906052.Aldridge R.E., Hancox R.J., Taylor D.R. et al. Effects of terbutaline and budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161 (5): 1459–1464. DOI: 10.1164/ajrccm.161.5.9906052.Wood L.G., Baines K.J., Fu J. et al. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest. 2012; 142 (1): 86–93. DOI: 10.1378/chest.11-1838.Wood L.G., Baines K.J., Fu J. et al. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest. 2012; 142 (1): 86–93. DOI: 10.1378/chest.11-1838.Berry M., Morgan A., Shaw D.E. et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. 2007; 62 (12): 1043–1049. DOI: 10.1136/thx.2006.073429.Berry M., Morgan A., Shaw D.E. et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. 2007; 62 (12): 1043–1049. DOI: 10.1136/thx.2006.073429.Brooks C.R., Van Dalen C.J., Harding E. et al. Effects of treatment changes on asthma phenotype prevalence and airway neutrophil function. BMC Pulm. Med. 2017; 17 (1): 169. DOI: 10.1186/s12890-017-0511-6.Brooks C.R., Van Dalen C.J., Harding E. et al. Effects of treatment changes on asthma phenotype prevalence and airway neutrophil function. BMC Pulm. Med. 2017; 17 (1): 169. DOI: 10.1186/s12890-017-0511-6.Cowan D.C., Cowan J.O., Palmay R. et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax. 2010; 65 (5): 384–390. DOI: 10.1136/thx.2009.126722.Cowan D.C., Cowan J.O., Palmay R. et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax. 2010; 65 (5): 384–390. DOI: 10.1136/thx.2009.126722.Baines K.J., Simpson J.L., Wood L.G. et al. Systemic upregulation of neutrophil α-defensins and serine proteases in neutrophilic asthma. Thorax. 2011; 66 (11): 942–947. DOI: 10.1136/thx.2010.157719.Baines K.J., Simpson J.L., Wood L.G. et al. Systemic upregulation of neutrophil α-defensins and serine proteases in neutrophilic asthma. Thorax. 2011; 66 (11): 942–947. DOI: 10.1136/thx.2010.157719.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.